Badanie ujawnia mechanizmy łączące częstą mutację z rakiem prostaty

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Rogel Health Cancer Center przy Uniwersytecie Michigan, opublikowane na łamach czasopisma „Science”, rzuca światło na mechanizmy, za pomocą których dwie odrębne klasy mutacji w genie FOXA1 – często zmienianym w raku gruczołu krokowego – napędzają rozwój guzów oraz oporność na leczenie.

FOXA1, kluczowy czynnik transkrypcyjny ułatwiający wiązanie receptora androgenowego z DNA, jest zmutowany w 10–40% hormonozależnych raków prostaty. Choć mutacje tego genu są częste, dotąd szczegółowe mechanizmy, przez które wpływają na komórki nowotworowe, pozostawały niejasne.

Zespół badawczy z Rogel Cancer Center, w skład którego wchodzą m.in. dr Arul Chinnaiyan, profesor patologii i urologii, oraz dr Abhijit Parolia, wykładowca patologii, wykorzystał modele mysie, by zbadać mechanizmy działania dwóch głównych klas mutacji genu FOXA1.

Oprócz ustalenia, że FOXA1 pełni rolę autentycznego czynnika onkogennego w raku prostaty, badania ukazały odmienne sposoby działania każdej klasy mutacji FOXA1.

Pierwsza klasa mutacji, często obserwowana w pierwotnym raku prostaty, współdziała z utratą genu TP53, sprzyjając powstawaniu agresywnych guzów. Podobnie jak w przypadku raka prostaty u ludzi, guzy w modelach mysich zachowują wrażliwość hormonalną i ulegają zmniejszeniu w odpowiedzi na terapię deprywacji androgenowej.

Z kolei druga klasa mutacji, typowo wykrywana w przerzutowym raku prostaty, sama z siebie nie inicjuje wzrostu guza, ale powoduje przeprogramowanie tożsamości linii komórkowej, co prowadzi do oporności na terapie hormonalne.

„Jest to pierwsza demonstracja in vivo, że FOXA1 jest inicjatorem raka prostaty” – mówi Chinnaiyan. „Poprzednie badania opierały się na liniach komórkowych, natomiast nasze modele mysie dostarczają bezpośredniego dowodu na jego przyczynową rolę w rozwoju nowotworu”.

Te ustalenia rozszerzają wcześniejsze prace, w których zidentyfikowano trzy główne typy mutacji FOXA1. „Obecne badanie idzie o krok dalej” – dodaje Chinnaiyan – „ujawniając, jak różne mutacje w tym samym genie mogą zarówno inicjować chorobę na wczesnym etapie, jak i warunkować oporność w późniejszych stadiach choroby opornych na leczenie”.

Terapia hormonalna pozostaje podstawą leczenia raka prostaty. Mimo że początkowo skuteczna, większość pacjentów z czasem rozwija oporność na leczenie deprywacją androgenową, co prowadzi do nieuleczalnej postaci choroby.

„Dotychczas modelowanie reakcji pierwotnego raka prostaty na odstawienie androgenów w modelach mysich było trudne” – mówi Parolia. „W naszym badaniu wykazaliśmy, że guzy prostaty napędzane mutacjami klasy 1 wymagają stałej podaży androgenów do wzrostu i przeżycia, co czyni z modelu mysiego FOXA1/p53 wartościowy system przedkliniczny”.

W przypadku przerzutów, mutanty klasy 2 zyskują zdolność do aktywacji utajonych miejsc w DNA. „Aktywacja tych miejsc uruchamia ekspresję genów odpowiedzialnych za adaptację komórek do blokady androgenowej, co pozwala nowotworowi wymknąć się terapii” – wyjaśnia Parolia.

Odkrycia te ukazują dwa oblicza onkogenu FOXA1, pogłębiając zrozumienie ewolucji raka prostaty oraz otwierając drogę do opracowania terapii ukierunkowanych na specyficzne mutacje FOXA1.

Źródło: Michigan Medicine – University of Michigan