Blokada DKK1 przywraca skuteczność immunoterapii w przerzutach do kości

Wiele nowotworów, w tym rak płuca, piersi i gruczołu krokowego, w miarę postępu choroby rozprzestrzenia się do kości. Przerzuty do kości są często wyniszczające, a nawet śmiertelne. Co więcej, są one wyjątkowo oporne na różne metody leczenia, w tym na immunoterapię.

Badania zespołu Ludwig Cancer Research ujawniły kluczowy element mikrośrodowiska guzów kostnych odpowiedzialny za tę oporność. Naukowcy pod kierunkiem Tahy Merghouba i Tao Shi z Ludwig Collaborative Laboratory przy Weill Cornell Medicine, we współpracy z kolegami z Uniwersytetu Nankińskiego w Chinach, odkryli, że neutrofile – „pierwsi żołnierze” układu odpornościowego – w przerzutach do kości są przeprogramowywane do funkcjonalnie niedojrzałego stanu, w którym hamują przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne.

Proces ten, jak opisano w aktualnym numerze Cancer Cell, jest napędzany przez białko wydzielane przez przerzuty do kości – DKK1. Zespół badawczy wykazał, że zablokowanie DKK1 przywraca w modelach mysich wrażliwość przerzutów kostnych na immunoterapię.

„Badanie to ujawnia kluczową przyczynę, dla której immunoterapia często zawodzi u pacjentów z przerzutami do kości” – podkreśla Merghoub. – „Odpowiada za to gromadzenie się w ogniskach przerzutowych dużej liczby niedojrzałych, immunosupresyjnych neutrofili indukowanych przez DKK1, które tworzą silnie immunosupresyjne mikrośrodowisko guza”.

Rola neutrofili w nowotworach
Neutrofile, należące do wrodzonego układu odpornościowego, stanowią pierwszą linię obrony organizmu przed patogenami. Podobnie jak makrofagi, mogą pełnić w nowotworach złożone i zmienne funkcje, zależne od stanu czynnościowego. Ich wysoka liczba w guzach jest często kojarzona z gorszym rokowaniem.

W poprzednich pracach ten sam zespół badawczy wykazał, że określona populacja prekursorów niedojrzałych neutrofili działa jako silny czynnik hamujący odpowiedzi immunologiczne i promujący progresję choroby w wielu typach nowotworów. Z drugiej strony, w odmiennych stanach funkcjonalnych neutrofile mogą wspierać odporność przeciwnowotworową – m.in. ułatwiając całkowite zniszczenie zaawansowanych nowotworów skóry czy jelita grubego w modelach mysich podczas immunoterapii.

Neutrofile a hamowanie limfocytów T CD8+
W obecnym badaniu wykazano, że specyficzna populacja niedojrzałych neutrofili związanych z przerzutami kostnymi produkuje cząsteczkę CHI3L3, która zaburza aktywację i funkcjonowanie cytotoksycznych limfocytów T (CD8+). Te ostatnie, należące do adaptacyjnego układu odpornościowego, są głównymi „zabójcami” komórek nowotworowych i kluczowym celem terapii blokujących punkty kontroli immunologicznej.

Podwyższony poziom DKK1 stwierdzony w modelach mysich potwierdzono również w analizach danych pacjentów oraz w próbkach surowicy pobranych od chorych na raka żołądka z przerzutami do kości. W badaniach na liniach komórkowych i modelach mysich zidentyfikowano także kaskadę sygnałową aktywowaną przez DKK1, odpowiedzialną za przeprogramowanie neutrofili do niedojrzałego stanu, wskazując kilka potencjalnych celów terapeutycznych.

Blokada DKK1 – przywracanie skuteczności immunoterapii
„Sprawdziliśmy, co się stanie, jeśli zablokujemy DKK1 u myszy z przerzutami do kości w przebiegu potrójnie ujemnego raka piersi, stosując przeciwciało skierowane przeciw tej cząsteczce” – mówi Shi. – „Efekty były spektakularne. Neutrofile dojrzały do zdrowszej, wspierającej postaci, przestały produkować CHI3L3 i przestały tłumić funkcję limfocytów T CD8+. W efekcie guzy kostne zmniejszyły się, a immunoterapia anty-PD-1 zaczęła działać skutecznie, w niektórych przypadkach prowadząc nawet do całkowitej eliminacji nowotworu”.

Wyniki sugerują, że blokada DKK1 może być stosowana w terapii skojarzonej w celu poprawy skuteczności immunoterapii przeciwko przerzutom do kości, dla których obecnie nie ma skutecznych metod leczenia.

„To obiecująca perspektywa, zwłaszcza że przeciwciało blokujące DKK1 (DKN-01) jest już w fazie badań klinicznych” – zaznacza Shi. – „Może to znacznie przyspieszyć przełożenie wyników na praktykę kliniczną”.

Ponadto CHI3L3 oraz charakterystyczny dla niej profil ekspresji genów mogą pełnić rolę biomarkerów identyfikujących pacjentów z nasilonym, neutrofilozależnym hamowaniem odporności, co pozwoli lepiej dostosować terapię do konkretnego nowotworu.

Autorzy podkreślają, że wyniki ich pracy wskazują na znaczenie celowania w komórki wrodzonego układu odpornościowego – takie jak neutrofile – a nie wyłącznie w limfocyty T, w kontekście terapii przeciwnowotworowych.

Źródło: Cancer Cell