Blokowanie szlaku kontroli białek spowalnia wzrost mięsaka prążkowanokomórkowego u myszy
Nowa praca badawcza została opublikowana 29 sierpnia 2025 roku w Oncotarget (tom 16) pod tytułem „In vivo manipulation of the protein homeostasis network in rhabdomyosarcoma”.
W badaniu kierowanym przez pierwszą autorkę Kristen Kwong oraz autora korespondencyjnego Amit J. Sabnisa z Department of Pediatrics, Division of Oncology, University of California San Francisco, naukowcy odkryli, że zakłócenie systemu kontroli jakości białek w komórkach nowotworowych spowalnia rozwój mięsaka prążkowanokomórkowego (RMS) – najczęstszego dziecięcego nowotworu tkanek miękkich. Wyniki te wskazują na nową strategię leczenia nowotworów dziecięcych wysokiego ryzyka, które często wykazują oporność na standardowe terapie.
Mięsak prążkowanokomórkowy jest rzadkim i agresywnym nowotworem występującym głównie u dzieci i młodzieży. Standardowe leczenie, takie jak chemioterapia i radioterapia, w przypadkach wysokiego ryzyka ma ograniczoną skuteczność w perspektywie długoterminowej. Badacze sprawdzili inne podejście – ukierunkowanie terapii na maszynerię komórkową odpowiedzialną za utrzymanie jakości białek, znaną jako sieć proteostazy. Komórki nowotworowe intensywnie polegają na tym systemie, aby przetrwać stres związany z szybkim wzrostem i niestabilnością genetyczną.
Pierwszym krokiem było zastosowanie związku MAL3-101, który zakłócał kontrolę jakości białek w komórkach RMS. Następnie zidentyfikowano elementy sieci proteostazy szczególnie podatne na ingerencję. Na tej podstawie poszukiwano bardziej „lekopodobnych” związków celujących w te same mechanizmy.
Szczególną uwagę zwrócono na białko p97, pełniące kluczową rolę w usuwaniu uszkodzonych lub źle sfałdowanych białek. Zablokowanie p97 za pomocą leku CB-5083 uniemożliwiało komórkom nowotworowym radzenie sobie ze stresem wewnętrznym, co prowadziło do ich samozniszczenia. Zarówno w modelach laboratoryjnych, jak i u myszy z przeszczepionymi guzami RMS pochodzenia ludzkiego, leczenie znacząco spowalniało lub zatrzymywało wzrost guza. Lek wywoływał silną odpowiedź stresową w komórkach, znaną jako „unfolded protein response”, która mogła prowadzić do regeneracji albo zaprogramowanej śmierci komórki.
Nie wszystkie guzy reagowały jednak w ten sam sposób. Część z nich opierała się terapii dzięki aktywacji mechanizmu awaryjnego – autofagii, pozwalającej komórkom na recykling własnych elementów w warunkach stresu. Porównując guzy wrażliwe i oporne, naukowcy ustalili, że nasilona aktywność autofagii może być sygnałem ostrzegawczym oporności. Wiedza ta może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z terapii ukierunkowanych na proteostazę.
Badacze podkreślają, że skuteczność terapii zależy od profilu genetycznego guza i sposobu radzenia sobie komórek ze stresem. Połączenie blokady p97 z innymi terapiami lub zahamowanie alternatywnych szlaków przetrwania, takich jak autofagia, może zwiększyć skuteczność leczenia. Konieczne jest jednak opracowanie bezpieczniejszych i bardziej selektywnych leków, aby zminimalizować działania niepożądane.
Omawiane badanie otwiera nowe możliwości w spersonalizowanym leczeniu nowotworów, zwłaszcza u dzieci z agresywnym lub nawrotowym RMS. Osłabienie systemów, od których komórki nowotworowe są szczególnie zależne, może stać się skuteczną i mniej toksyczną alternatywą dla obecnie stosowanych terapii.
Źródło: Oncotarget, In vivo manipulation of the protein homeostasis network in rhabdomyosarcoma
DOI: http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.28764
