Indywidualizowana radioligandoterapia PSMA poszerza możliwości leczenia zaawansowanego raka prostaty

Indywidualne dostosowanie aktywności radioligandu może pozwolić na zastosowanie terapii PSMA także u chorych z zaawansowanym, przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, którzy często nie spełniają kryteriów dużych badań klinicznych. Analiza obejmująca 227 pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty po leczeniu taksanami wskazuje, że spersonalizowana terapia [177Lu]Lu-PSMA-617 może być skuteczna i dobrze tolerowana również w szczególnie obciążonej populacji klinicznej.

W artykule:

• na czym polega radioligandoterapia PSMA z użyciem lutetu-177,
• dlaczego stałe dawkowanie może ograniczać możliwość leczenia części chorych,
• jak indywidualizowano terapię u pacjentów z zaawansowanym mCRPC,
• jakie odpowiedzi PSA uzyskano w grupie 227 chorych,
• jakie było przeżycie całkowite i tolerancja leczenia,
• dlaczego potrzebne są badania bezpośrednio porównujące indywidualne dawkowanie ze schematami standardowymi.

Radioligandoterapia PSMA u chorych z zaawansowanym rakiem prostaty

Zespół kierowany przez prof. Samera Ezziddina, profesora medycyny nuklearnej Uniwersytetu Kraju Saary i dyrektora Kliniki Medycyny Nuklearnej Szpitala Uniwersyteckiego Kraju Saary, wykazał, że indywidualnie dostosowana radioligandoterapia PSMA może być stosowana skutecznie i z dobrą tolerancją także u pacjentów z bardzo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Wyniki badania obejmującego 227 chorych opublikowano w czasopiśmie European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.

Rak gruczołu krokowego rozpoznany na wczesnym etapie może być zazwyczaj skutecznie leczony, a rokowanie wielu pacjentów pozostaje dobre. Znacznie większym problemem klinicznym jest choroba rozpoznana w stadium zaawansowanym, szczególnie po wystąpieniu przerzutów.

Leczenie staje się jeszcze trudniejsze, gdy nowotwór uzyskuje cechy oporności na kastrację. W przerzutowym raku prostaty opornym na kastrację (mCRPC) komórki nowotworowe nadal proliferują mimo istotnego obniżenia stężenia testosteronu w wyniku leczenia hormonalnego.

Jak działa terapia [177Lu]Lu-PSMA-617?

Radioligandoterapia ukierunkowana na PSMA stała się w ostatnich latach ważnym elementem leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację. W opisanej terapii wykorzystywany jest lutet-177 – radioaktywny izotop połączony z cząsteczką umożliwiającą ukierunkowanie leczenia na komórki wykazujące ekspresję swoistego antygenu błonowego gruczołu krokowego, czyli PSMA.

Radioligand dociera w ten sposób do komórek nowotworowych, umożliwiając dostarczenie promieniowania bezpośrednio do zmian wykazujących odpowiednią ekspresję PSMA. Klinika Medycyny Nuklearnej Szpitala Uniwersyteckiego Kraju Saary pod kierownictwem prof. Ezziddina rozwija tę metodę leczenia od wielu lat.

Problem stałego dawkowania u chorych w cięższym stanie

Jednym z problemów wskazywanych przez autorów jest stosowanie w ugruntowanych schematach terapeutycznych w dużej mierze stałych aktywności radiofarmaceutyku. Może to mieć znaczenie szczególnie u pacjentów z upośledzoną funkcją narządów albo gorszym stanem ogólnym.

Prof. Ezziddin zwraca uwagę, że wielu takich chorych nie spełnia kryteriów kwalifikacyjnych dużych badań klinicznych i w konsekwencji może nie uzyskać dostępu do terapii. W praktyce oznacza to grupę pacjentów znajdujących się w szczególnie trudnej sytuacji klinicznej – z jednej strony wymagających kolejnych możliwości leczenia, a z drugiej obciążonych chorobą i wcześniejszymi terapiami.

Dawkę dostosowywano do stanu konkretnego pacjenta

Naukowcy z Homburga przyjęli odmienne podejście. W przedstawionym badaniu szczególnie trudnych do leczenia chorych poddawano terapii z zastosowaniem indywidualnie dobieranych aktywności radiofarmaceutyku.

Przy podejmowaniu decyzji dotyczących dawkowania uwzględniano między innymi:

• czynność nerek,
• parametry morfologii krwi,
• obciążenie nowotworem,
• dynamikę choroby,
• stan kliniczny pacjenta.

Założeniem było więc odejście od podejścia typu „jedna dawka dla wszystkich” na rzecz dopasowania leczenia do rzeczywistego obciążenia chorobą i możliwości konkretnego pacjenta.

Dane 227 chorych z rejestru REALITY

Badanie opierało się na danych rejestru REALITY prowadzonego w Klinice Medycyny Nuklearnej. Według autorów jest to największe dotychczas jednoośrodkowe badanie tego typu.

Analizowana populacja należała do szczególnie wymagających klinicznie. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej chemioterapię, niemal wszyscy mieli przerzuty do kości, a u około jednej trzeciej stwierdzono dodatkowo przerzuty do narządów wewnętrznych.

Jak podkreśla prof. Ezziddin, znaczna część tych pacjentów nie spełniłaby kryteriów włączenia obowiązujących w międzynarodowych badaniach rejestracyjnych.

Ma to istotne znaczenie dla interpretacji wyników. Populacje kontrolowanych badań klinicznych są często wyselekcjonowane pod względem stanu ogólnego i funkcji narządowych. Tymczasem przedstawiona kohorta miała – zdaniem badaczy – lepiej odzwierciedlać trudne sytuacje spotykane na co dzień w ośrodkach prowadzących leczenie chorych z zaawansowanym mCRPC.

Spadek PSA u większości pacjentów

Pomimo niekorzystnej charakterystyki wyjściowej u wielu spośród 227 chorych stwierdzono odpowiedź na leczenie.

• U blisko dwóch trzecich pacjentów stężenie PSA zmniejszyło się już po pierwszym cyklu terapii.
• Ponad połowa chorych osiągnęła podczas leczenia redukcję PSA o co najmniej 50%.
• Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 14,5 miesiąca.

Według autorów uzyskane przeżycie całkowite mieściło się w zakresie porównywalnym z wynikami obserwowanymi w dużych międzynarodowych badaniach, mimo szczególnie trudnej charakterystyki leczonej populacji.

Wyższa aktywność przy dużym obciążeniu nowotworem

Zdaniem prof. Ezziddina wyniki wskazują, że dzięki indywidualizacji radioligandoterapia PSMA może być skutecznie stosowana także u pacjentów, którzy w codziennej praktyce należą do grupy szczególnie trudnej terapeutycznie.

Badacze zwracają uwagę, że przy większym obciążeniu nowotworem możliwe było zastosowanie wyższej aktywności niż przewidywana w dotychczasowym podejściu opartym na ujednoliconym dawkowaniu. Następnie aktywność mogła być zmniejszana, aby ograniczać ryzyko działań niepożądanych.

Leczenie było ogólnie dobrze tolerowane, a ciężkie działania niepożądane występowały rzadko.

W praktyce klinicznej: indywidualizacja zamiast automatycznego wykluczania

Dane są szczególnie interesujące w odniesieniu do chorych, którzy z powodu gorszego stanu klinicznego, zaburzeń funkcji narządów, znacznego obciążenia nowotworem lub innych czynników nie odpowiadają profilowi typowego uczestnika dużego badania rejestracyjnego.

Według prof. Ezziddina przyszłość radioligandoterapii może wiązać się z możliwie precyzyjnym dostosowywaniem leczenia do indywidualnej sytuacji chorego. Przedstawione dane sugerują możliwość rozszerzenia granic standardowych koncepcji dawkowania bez konieczności rezygnowania z bezpieczeństwa terapii.

Nie oznacza to jednak, że przewaga takiej strategii nad standardowym dawkowaniem została już wykazana. Autorzy wyraźnie podkreślają konieczność przeprowadzenia dalszych badań, w których indywidualizowane strategie dawkowania zostaną bezpośrednio porównane ze schematami standardowymi.

Potrzebne są badania porównawcze

Przedstawiona analiza ma charakter badania rzeczywistej praktyki klinicznej i pokazuje wykonalność spersonalizowanego podejścia w bardzo wymagającej grupie chorych. Uzyskane wyniki nie zastępują jednak randomizowanego porównania różnych strategii dawkowania.

Autorzy wskazują, że konieczne są dalsze badania pozwalające jednoznacznie ustalić korzyści z indywidualizacji aktywności radiofarmaceutyku w porównaniu ze standardowymi schematami. Obecne dane pokazują natomiast, że takie podejście może potencjalnie rozszerzać możliwości leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.