Katalizowana złotem reakcja może umożliwić kontrolowane uwalnianie leków przeciwnowotworowych
Badacze z Hong Kong University of Science and Technology opisali grupę EBB, która pod wpływem katalizatora złota umożliwia szybkie rozszczepianie wiązań amidowych w warunkach biologicznych.
Naukowcy z Hong Kong University of Science and Technology opracowali katalizowaną złotem reakcję chemiczną, która może przebiegać w warunkach biologicznych. Odkryta grupa etynylowanego biarylbutanamidu, określana skrótem EBB, umożliwia szybkie rozszczepianie wiązań amidowych i może znaleźć zastosowanie w projektowaniu proleków przeciwnowotworowych aktywowanych selektywnie w komórkach nowotworowych.
Proleki przeciwnowotworowe mają ograniczać toksyczność leczenia
Proleki przeciwnowotworowe od kilku lat wzbudzają duże zainteresowanie środowiska medycznego i naukowego ze względu na możliwość zwiększenia precyzji terapii przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych. Są to związki projektowane w taki sposób, aby pozostawały nieaktywne do chwili dotarcia do określonego miejsca w organizmie lub wystąpienia odpowiednich warunków fizjologicznych.
Dopiero po aktywacji prolek uwalnia substancję o działaniu terapeutycznym. Takie podejście może potencjalnie ograniczyć uszkodzenia zdrowych tkanek, które występują, gdy klasyczne leki cytotoksyczne oddziałują nie tylko na komórki nowotworowe, lecz również na szybko dzielące się komórki prawidłowe.
Jednym z głównych wyzwań pozostaje jednak uzyskanie dostatecznie precyzyjnej i wydajnej aktywacji leku w niezwykle złożonym środowisku biologicznym organizmu. Dotychczas opracowane strategie chemiczne oraz technologie aktywacji proleków nadal wykazują ograniczenia dotyczące między innymi szybkości reakcji, selektywności i zgodności z warunkami panującymi w żywych komórkach.
Reakcja chemiczna działająca w środowisku biologicznym
Zespół kierowany przez prof. Kenwarda Vonga, Assistant Professor w Department of Chemistry at the Hong Kong University of Science and Technology, opracował nową reakcję chemiczną katalizowaną złotem, która może przebiegać w warunkach biologicznych.
Badacze zidentyfikowali unikatową strukturę chemiczną określaną jako grupa etynylowanego biarylbutanamidu — ethynylated biarylbutanamide, EBB. Zdaniem autorów może ona znaleźć szerokie zastosowanie w biologii chemicznej, w tym w projektowaniu proleków przeciwnowotworowych.
Odkrycie poszerza również zestaw narzędzi dostępnych w dynamicznie rozwijającej się dziedzinie chemii bioortogonalnej.
Chociaż opracowano bardzo wiele reakcji katalizowanych przez metale, jedynie ograniczona część z nich może zachodzić w obecności wody, białek, lipidów, kwasów nukleinowych i innych składników żywego układu bez wywoływania niepożądanych interakcji.
Chemia bioortogonalna stała się ważnym narzędziem wykorzystywanym w biologii chemicznej, naukach biomedycznych i biotechnologii. Umożliwia między innymi znakowanie cząsteczek, śledzenie procesów biologicznych, modyfikowanie biomolekuł oraz kontrolowane uwalnianie związków aktywnych w określonych komórkach lub tkankach.
Grupa EBB jako nowy element reaktywny
Szczególne zainteresowanie zespołu wzbudziły reakcje bioortogonalne umożliwiające rozszczepianie wiązań amidowych. Wiązania te należą do najczęściej występujących i najbardziej stabilnych wiązań chemicznych w przyrodzie. Są podstawowym elementem struktury peptydów i białek, ale występują również w wielu lekach oraz związkach biologicznie czynnych.
Duża stabilność wiązań amidowych jest korzystna z punktu widzenia trwałości cząsteczek, lecz jednocześnie utrudnia ich selektywne rozszczepianie w łagodnych warunkach biologicznych. Dostępne metody bioortogonalnego rozcinania wiązań amidowych bywają ograniczone przez stosunkowo małą szybkość reakcji lub wąski zakres struktur chemicznych, które mogą zostać poddane takiej transformacji.
Naukowcy z HKUST wykazali, że grupa EBB może ulegać szybkiemu rozszczepieniu wiązania amidowego po ekspozycji na katalizatory złota w warunkach odpowiadających środowisku biologicznemu. Według autorów reakcja przebiegała znacznie szybciej niż alternatywne reakcje opisane wcześniej w literaturze.
Złoto jako katalizator reakcji bioortogonalnej
Kataliza z udziałem złota jest wykorzystywana w chemii organicznej ze względu na zdolność kompleksów tego metalu do aktywowania określonych wiązań wielokrotnych. Przeniesienie takich reakcji do środowiska biologicznego jest jednak trudne, ponieważ katalizator musi zachowywać aktywność w obecności licznych biomolekuł i jednocześnie nie może w sposób niekontrolowany ingerować w funkcjonowanie komórki.
W badaniu wykazano, że opracowana reakcja może zachodzić w warunkach biologicznie istotnych. Grupa EBB pełniła funkcję chemicznego elementu umożliwiającego kontrolowane rozerwanie wiązania amidowego po uruchomieniu reakcji katalizowanej złotem.
Takie rozwiązanie może w przyszłości służyć jako molekularny mechanizm aktywacyjny. Substancja czynna mogłaby pozostawać połączona z elementem blokującym jej działanie, a następnie zostać uwolniona dopiero po przeprowadzeniu odpowiedniej reakcji chemicznej.
Eksperymentalny prolek aktywowano w komórkach raka piersi
Aby sprawdzić możliwości adaptacji opracowanej technologii do zastosowań biologicznych, naukowcy przygotowali prolek przeciwnowotworowy wykorzystujący grupę EBB.
Eksperymentalny związek mógł zostać selektywnie aktywowany w komórkach agresywnego raka piersi. Wynik ten wskazuje, że reakcja katalizowana złotem może potencjalnie służyć do kontrolowanego uwalniania substancji przeciwnowotworowej w określonych komórkach.
Autorzy traktują uzyskane rezultaty jako potwierdzenie możliwości wykorzystania chemii EBB w projektowaniu bardziej ukierunkowanych metod leczenia nowotworów. Badanie nie dostarcza jednak danych klinicznych ani dowodów na skuteczność takiej strategii u pacjentów.
Co wiemy
- Grupa EBB może ulegać szybkiemu rozszczepieniu wiązania amidowego w reakcji katalizowanej złotem.
- Reakcję można przeprowadzić w warunkach odpowiadających środowisku biologicznemu.
- Technologię wykorzystano do przygotowania eksperymentalnego proleku przeciwnowotworowego.
- Prolek został aktywowany w komórkach agresywnego raka piersi.
Czego jeszcze nie wiemy
- Nie wiadomo jeszcze, jaka będzie skuteczność technologii w organizmach zwierzęcych i u ludzi.
- Nie określono klinicznego profilu bezpieczeństwa katalizatora ani produktów reakcji.
- Brakuje danych dotyczących farmakokinetyki, biodostępności i dystrybucji tkankowej potencjalnych proleków.
- Nie ustalono, czy reakcję można wystarczająco selektywnie ograniczyć do tkanki nowotworowej.
Nowe narzędzie dla biologii chemicznej i projektowania leków
Prof. Kenward Vong podkreślił, że jednym z podstawowych celów biologii chemicznej i biotechnologii jest poznawanie oraz kontrolowane modyfikowanie układów biologicznych. W jego ocenie możliwości wykorzystywania reakcji chemicznych w żywych systemach pozostają w dużej mierze niezbadane.
Poznawanie i modyfikowanie układów biologicznych należą do głównych celów takich dziedzin jak Chemical Biology i Biotechnology. Ponieważ dotychczas poznano jedynie część dostępnych możliwości, nadal istnieje wiele niezbadanych kierunków rozwoju.
Badacz zaznaczył również, że chemia będzie odgrywać centralną rolę w dalszym rozwoju takich technologii. Zespół zamierza nie tylko opracowywać kolejne reakcje bioortogonalne, lecz także dostosowywać je do różnorodnych zastosowań biologicznych.
Opublikowane wyniki mają przede wszystkim znaczenie dla chemii podstawowej i biologii chemicznej. Pokazują, że grupa EBB może funkcjonować jako nowy, podatny na kontrolowaną aktywację element molekularny. W dalszej perspektywie technologia może wspierać rozwój proleków, systemów kontrolowanego uwalniania leków oraz metod znakowania i modyfikowania biomolekuł.
Źródło: Journal of the American Chemical Society, „Bioorthogonal Gold-Catalyzed Hydrothiolation Leading to Amide Bond Cleavage of Ethynylated Biarylbutanamide Precursors”.
DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.6c06841
