Kluczowa rola kompleksu CST w oporności na inhibitory PARP u pacjentów z mutacją BRCA1
Około jedna na 300 osób w Stanach Zjednoczonych posiada mutację w genach BRCA1 lub BRCA2, które odgrywają kluczową rolę w naprawie uszkodzonego DNA. Mutacje te istotnie zwiększają ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, zwłaszcza raka piersi, prostaty oraz jajnika.
W terapii pacjentów z tego rodzaju nowotworami powszechnie stosowane są inhibitory PARP – leki hamujące zdolność komórek nowotworowych do naprawy DNA. Z czasem jednak komórki nowotworowe często rozwijają oporność na te preparaty.
Badacze z University of Texas Health Science Center w San Antonio (UT Health San Antonio) we współpracy z Dana-Farber Cancer Institute przy Harvard Medical School oraz Columbia University Irving Medical Center dokonali istotnego odkrycia w zakresie oporności nowotworów z deficytem BRCA1 na leczenie inhibitorami PARP.
– Ze wszystkich naszych dotychczasowych badań, właśnie to odkrycie może mieć największy długofalowy wpływ na praktykę kliniczną – powiedział dr Patrick Sung, dyrektor Greehey Children’s Cancer Research Institute oraz dziekan ds. badań w Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine w UT Health San Antonio. – Wszyscy wiedzą, że dysfunkcje tych białek prowadzą do oporności, ale do tej pory nie było wiadomo, dlczego i jak do tego dochodzi.
Sung jest współautorem badań opublikowanych 22 maja w prestiżowym czasopiśmie „Science”. Wraz ze swoim zespołem opisał, jak zaburzenia funkcji kompleksu CST – istotnego elementu mechanizmów naprawy DNA – mogą powodować rozwój oporności komórek nowotworowych z mutacją BRCA1 na inhibitory PARP.
– To przełomowe odkrycie pozwala zrozumieć mechanizmy, dzięki którym niektóre nowotwory piersi, prostaty i jajnika stają się oporne na inhibitory PARP – podkreślił dr Robert Hromas, dziekan Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine w UT Health San Antonio. – Terapie oparte na inhibitorach PARP mogą zapewnić regresję nowotworu trwającą nawet lata, ale niestety niemal wszyscy pacjenci ostatecznie doświadczają nawrotu choroby z powodu rozwinięcia oporności.
Kompleks CST składa się z trzech białek i odgrywa kluczową rolę w procesach naprawczych DNA, blokując jedną ścieżkę naprawy, a jednocześnie kierując komórkę do korzystania z innej. Przy prawidłowym funkcjonowaniu kompleksu, inhibitory PARP skutecznie niszczą komórki nowotworowe z mutacją BRCA1. Natomiast gdy kompleks CST ulega mutacji lub jest wyciszony, komórki nowotworowe stają się oporne na terapię i kontynuują wzrost.
– To odkrycie stanowi kluczowy punkt wyjścia do zrozumienia, dlaczego defekty w obrębie tego konkretnego kompleksu oraz innych białek z nim związanych prowadzą do oporności na leki przeciwnowotworowe. Na jego bazie możliwe będzie opracowanie związków chemicznych, które zakłócą funkcje problematycznych białek lub ustabilizują ich kompleksy z DNA, co zwiększy skuteczność terapeutyczną inhibitorów PARP oraz innych preparatów przeciwnowotworowych – dodał Sung.
Najnowsze wyniki badań mogą otworzyć drogę do opracowania terapii zdolnych pokonać oporność nowotworów, umożliwiając bardziej ukierunkowane i spersonalizowane leczenie dla każdego pacjenta.
Źródło: Science
