Leki senolityczne i PARPi jako dopełnienie działania inhibitorów CDK4/6 w przypadku raka prostaty
Z szacowaną liczbą 1,5 miliona nowych przypadków i 397 tysięcy zgonów na całym świecie, rak prostaty był drugim najczęściej występującym nowotworem i piątą przyczyną zgonów nowotworowych u mężczyzn. Standardowym leczeniem w przypadku przerzutowego raka prostaty (mPC) pozostaje terapia hormonalna polegająca na hamowaniu sygnalizacji receptora androgenowego (ARPi). Niestety, w większości przypadków dochodzi do rozwoju oporności na leki, co podkreśla konieczność opracowania nowych, skuteczniejszych strategii terapeutycznych.
Jednym z głównych celów grupy badającej raka prostaty w VHIO (Vall d’Hebron Institute of Oncology) jest lepsze poznanie genomiki i biologii raka prostaty w celu wykrycia nowych słabych punktów komórek nowotworowych, opracowania nowych terapii oraz optymalizacji już istniejących.
Inhibitory cyklinowozależnych kinaz 4 i 6 (CDK4/6) są obiecującą klasą leków przeciwnowotworowych w różnych nowotworach – część z nich została już zatwierdzona do leczenia zaawansowanego raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+). Pomimo obiecujących wyników badań przedklinicznych w raku prostaty, zwłaszcza przy łączeniu CDK4/6i z innymi terapiami, dotychczasowe badania kliniczne, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, nie przyniosły przełomowych rezultatów.
Zespół badawczy kierowany przez dr. Joaquína Mateo i finansowany przez Hiszpańskie Stowarzyszenie Walki z Rakiem (AECC) zaprojektował badanie przedkliniczne, które miało na celu rozwiązanie problemu oporności na CDK4/6i w raku prostaty z nowej perspektywy. Zamiast skupiać się wyłącznie na bezpośrednim działaniu leków, badacze przeanalizowali zmiany wywoływane przez CDK4/6i w komórkach nowotworowych, szukając tym samym nowych punktów uchwytu terapeutycznego.
Innowacyjne podejście sekwencyjne
Opublikowane na łamach Molecular Cancer Therapeutics wyniki badania pokazują, że po leczeniu inhibitorami CDK4/6 niewielka podpopulacja komórek nowotworowych przechodzi w stan podobny do hibernacji – tzw. „uśpienia” (ang. dormancy), co pozwala im unikać działania leków. Te „uśpione” komórki nowotworowe mogą niestety ponownie się aktywować po latach, prowadząc do nawrotu choroby. Naukowcy wykazali, że zastosowanie terapii senolitycznych – ukierunkowanych na komórki starzejące się – może zapobiec nawrotom choroby.
„W różnych modelach raka prostaty in vitro i in vivo, w tym w modelach PDX (pacjentopochodne przeszczepy nowotworowe), nasze badania przedkliniczne pokazują, że inhibitory CDK4/6 hamują wzrost komórek raka prostaty i indukują stan starzenia komórkowego, który można skutecznie eliminować przy użyciu terapii senolitycznych” – powiedział dr Joaquín Mateo, onkolog z Uniwersyteckiego Szpitala Vall d’Hebron i współkierownik grupy badawczej w VHIO.
Dodatkowo, badacze zauważyli, że komórki nowotworowe przetrwałe po terapii CDK4/6i wykazują zwiększoną wrażliwość na inhibitory PARP – leki celowane już stosowane w leczeniu raka prostaty. Ta obserwacja otwiera drogę do projektowania nowych strategii sekwencyjnych, które łączą obie terapie w celu poprawy wyników leczenia.
W dalszej części badań wykazano również, że zakończenie ekspozycji komórek na CDK4/6i prowadzi do szybkiej akumulacji uszkodzeń DNA.
„Ten efekt otwiera okno terapeutyczne na zastosowanie inhibitorów PARP. Jednoczesne podawanie CDK4/6i i PARPi nie przynosi efektu przeciwnowotworowego. Natomiast ich sekwencyjne zastosowanie – najpierw CDK4/6i, a następnie PARPi po jego odstawieniu – prowadzi do silnego działania przeciwnowotworowego” – zauważył Julian Brandariz, doktorant w VHIO i pierwszy autor publikacji.
„Nasze wyniki dowodzą potencjału CDK4/6i w terapii raka prostaty, szczególnie przy zastosowaniu terapii sekwencyjnej z lekami senolitycznymi lub inhibitorami PARP. Nowa strategia ‘jedno-dwa uderzenia’ daje nadzieję na przezwyciężenie oporności lekowej w raku prostaty i może umożliwić repozycjonowanie inhibitorów CDK4/6 w tym wskazaniu” – podsumował Mateo.
Omawiane wyniki stanowią ważny krok w kierunku personalizacji i optymalizacji terapii zaawansowanego raka prostaty oraz mogą stanowić podstawę do projektowania przyszłych badań klinicznych.
Źródło: Molecular Cancer Therapeutics, Harnessing Senolytics and PARP Inhibition to Expand the Antitumor Activity of CDK4/6 Inhibitors in Prostate Cancer
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-24-0903
