Nowa strategia leczenia opornych nowotworów: inhibitory PRMT5 w połączeniu z lekami celującymi w szlak MAPK
Zespół naukowców z Fralin Biomedical Research Institute w Waszyngtonie pod kierownictwem dr Kathleen Mulvaney zidentyfikował potencjalnie przełomową strategię terapeutyczną w leczeniu trudnych do leczenia nowotworów, takich jak rak płuca, glejak wielopostaciowy i rak trzustki. Wyniki ich badań, opublikowane w lipcu w czasopiśmie Cancer Research, sugerują, że nowa kombinacja leków blokujących enzym PRMT5 może znacząco poprawić skuteczność leczenia w tej grupie nowotworów.
Wrażliwość nowotworów pozbawionych MTAP i CDKN2A na inhibitory PRMT5
Nowotwory lite, takie jak glejaki, raki płuca i trzustki, często charakteryzują się delecją genów CDKN2A i MTAP, które pełnią funkcje supresorów nowotworowych i regulatorów cyklu komórkowego. Ich brak sprawia, że komórki nowotworowe stają się silnie zależne od aktywności PRMT5 – enzymu biorącego udział w regulacji transkrypcji i obróbki RNA. Blokada PRMT5 stanowi zatem cel terapeutyczny w tych nowotworach.
Podejście oparte na CRISPR i analiza bioinformatyczna
Zespół dr Mulvaney zastosował narzędzia edycji genetycznej CRISPR oraz analizę danych genetycznych pochodzących z bazy cBioPortal (obejmującej tysiące pacjentów onkologicznych), aby zidentyfikować geny i ścieżki sygnałowe zwiększające wrażliwość na inhibitory PRMT5. Dzięki temu udało się wyselekcjonować leki, które w połączeniu z inhibitorami PRMT5 mogą prowadzić do zahamowania wzrostu nowotworów, a w niektórych przypadkach – do ich całkowitej regresji.
Skuteczność kombinacji leków z inhibitorami szlaku MAPK
Jednym z najważniejszych odkryć było powiązanie skuteczności inhibitorów PRMT5 z jednoczesnym blokowaniem szlaku MAPK, który reguluje wzrost i proliferację komórek nowotworowych. Połączenie tych dwóch strategii wykazało wyższą skuteczność w zabijaniu komórek nowotworowych niż stosowanie każdego z leków osobno – zarówno w hodowlach komórkowych pochodzących od pacjentów, jak i w modelach zwierzęcych.
„Tylko kombinacje leków prowadziły do całkowitych regresji nowotworów” – podkreśla dr Mulvaney.
Potencjalny wpływ kliniczny
Według szacunków badaczy, nowa strategia może przynieść korzyści nawet 5% wszystkich pacjentów onkologicznych w USA, co przekłada się na 80–100 tysięcy osób rocznie. Oprócz raka płuca, trzustki i mózgu, metoda wykazuje potencjał w leczeniu niektórych przypadków czerniaka oraz międzybłoniaka.
Badania były finansowane m.in. przez National Cancer Institute, Broad Institute, Dana-Farber Cancer Institute, fundację V Foundation, a także stypendia DAAD Promos i Marshall Plan.
Źródło: Cancer Research, CRISPR-Drug Combinatorial Screening Identifies Effective Combination Treatments for MTAP-deleted Cancer
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1464
