Nowa technologia dostarczania przeciwciał do wnętrza komórek nowotworowych
Japońscy naukowcy opracowali nowy system nanonośników umożliwiający dostarczanie terapeutycznych przeciwciał bezpośrednio do antygenów znajdujących się wewnątrz komórek nowotworowych. Wykorzystując sieć metalowo-polifenolową, system ten umożliwia ucieczkę z endosomów i skuteczne dotarcie przeciwciał do wnętrza komórek, co prowadzi do zahamowania wzrostu guza i zwiększenia aktywności przeciwnowotworowej. Technologia ta może stanowić obiecujące narzędzie w terapii celowanej.
Przeciwciała to białka w kształcie litery Y produkowane przez układ odpornościowy w celu identyfikowania i neutralizacji obcych substancji. Przeciwciała terapeutyczne to specjalnie zaprojektowane białka pochodzące z naturalnych przeciwciał, które rozpoznają unikalne markery (antygeny) na powierzchni komórek nowotworowych. Dzięki temu umożliwiają bardziej precyzyjne i mniej toksyczne leczenie, oszczędzając zdrowe tkanki.
Choć przeciwciała terapeutyczne wykazują skuteczność wobec komórek nowotworowych poprzez wiązanie się z ich powierzchnią, ich zdolność działania wewnątrz komórek jest ograniczona. Wynika to z braku możliwości przekraczania błon komórkowych oraz zjawiska „uwięzienia endosomalnego”, w którym cząsteczki zostają zamknięte wewnątrz pęcherzyków błonowych (endosomów) komórki. Aby pokonać tę barierę, naukowcy opracowują strategie umożliwiające ucieczkę przeciwciał z endosomów.
Zespół badawczy pod kierunkiem dr. Yuto Hondy oraz prof. Nobuhiro Nishiyamy z Laboratory for Chemistry and Life Science w Institute of Science Tokyo (Science Tokyo) zaprojektował nową nanomaszynę opartą na związkach polifenolowych, m.in. obecnych w winie. Technologia powstała we współpracy z Innovation Center of Nano Medicine w ramach Kawasaki Institute of Industrial Promotion.
Wyniki badań zostały udostępnione online 4 czerwca 2025 r. w tomie 384 czasopisma Journal of Controlled Release, a publikacja drukowana zaplanowana jest na 10 sierpnia 2025 r. Artykuł opisuje projekt metalowo-polifenolowego nanonośnika (MPN), który umożliwia precyzyjne dostarczenie przeciwciał terapeutycznych do wnętrza komórek nowotworowych. Wykorzystując właściwości polifenoli, system ten zapewnia unikalny mechanizm ucieczki z endosomów.
„Opracowaliśmy nanomaszynę z wykorzystaniem polifenoli, glikolu polietylenowego (PEG) oraz jonów metali do kapsułkowania przeciwciał” – wyjaśnia dr Honda. „Po przedostaniu się do wnętrza komórki, sieć metalowo-polifenolowa wywołuje efekt buforujący, który prowadzi do pęknięcia endosomów i uwolnienia przeciwciał w miejscu docelowym.”
W celu opracowania nanonośnika, naukowcy sprzęgli kwas taninowy (tannic acid, TA) – związek polifenolowy – z PEG, tworząc PEG-TA. PEG to polimer o wysokiej biokompatybilności i właściwościach maskujących, który zapewnia stabilność układu. Następnie PEG-TA zmieszano z chlorkiem żelaza (Fe³⁺) i terapeutycznym przeciwciałem, tworząc kompleks MPN z załadunkiem przeciwciał. Nanomaszyny miały średnicę 30 nm, a ich właściwości badano z użyciem spektroskopii korelacji fluorescencji oraz mikroskopii elektronowej.
Skuteczność dostarczania i wychwyt komórkowy oceniano in vitro, natomiast aktywność przeciwnowotworową potwierdzono in vivo w ortotopowym modelu myszy z opornym na leczenie rakiem piersi. Wyniki wykazały wysoką stabilność nanomaszyn w krwiobiegu oraz zwiększony wychwyt przez komórki nowotworowe, co skutkowało zmniejszeniem wielkości guza do 20% w porównaniu z grupą kontrolną. Skuteczność działania przypisano mechanizmowi kontrolowanego uwalniania przeciwciał.
Po wychwyceniu nanomaszyn przez komórki nowotworowe, są one uwięzione w endosomach. Kwaśne środowisko endosomu powoduje dysocjację kompleksu MPN z przeciwciałem, a powstałe MPN wywołują efekt buforujący, który sprzyja napływowi protonów i przeciwnych jonów z cytoplazmy. Wzrost ciśnienia osmotycznego prowadzi do pęknięcia błony endosomu i uwolnienia przeciwciał, które mogą teraz dotrzeć do antygenów wewnątrzkomórkowych.
W badaniu wykazano skuteczne dostarczenie przeciwciała anty-S100A4, które przywróciło aktywność białka supresorowego p53 i indukowało śmierć komórek nowotworowych. Co istotne, działanie to zaobserwowano przy minimalnej toksyczności.
„Nasze badania stanowią ważny krok w kierunku opracowania kolejnej generacji terapii przeciwciałami działającymi wewnątrzkomórkowo” – podsumowuje Honda. „Niejonowy, biokompatybilny i możliwy do ogólnoustrojowego podania projekt systemu MPN może znaleźć zastosowanie nie tylko w onkologii, ale również w innych obszarach medycyny wymagających precyzyjnego dostarczania leków.”
Źródło: Journal of Controlled Release
