Nowe kombinacje leków torują drogę do spersonalizowanego leczenia ostrej białaczki szpikowej
Naukowcy z Yong Loo Lin School of Medicine przy Narodowym Uniwersytecie Singapuru (NUS Medicine) opublikowali przełomowy przegląd dotyczący BH3 mimetyków – nowej klasy leków, które zmieniają podejście do leczenia ostrej białaczki szpikowej (AML), jednej z najbardziej agresywnych i opornych na leczenie chorób nowotworowych układu krwiotwórczego.
Ostra białaczka szpikowa od dawna stanowi ogromne wyzwanie kliniczne, ponieważ komórki nowotworowe potrafią unikać zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy) poprzez nadmierną ekspresję białek z rodziny BCL-2. W zdrowych komórkach apoptoza pełni kluczową funkcję regulacyjną i kontrolowana jest przez rodzinę białek BCL-2. Komórki AML hamują ten proces, co pozwala im przetrwać działanie standardowej chemioterapii. BH3 mimetyki to małe cząsteczki, które blokują pro-survivalowe białka BCL-2, przywracając równowagę szlaku apoptotycznego i umożliwiając śmierć komórek nowotworowych.
Najbardziej znanym i skutecznym przedstawicielem tej klasy jest wenetoklaks – selektywny inhibitor BCL-2. Badania kliniczne wykazały, że jego połączenie z terapiami standardowymi, takimi jak środki hipometylujące (HMAs) czy niskie dawki cytarabiny (LDAC), znacząco poprawia wskaźniki remisji i przeżycia pacjentów. Terapie te zostały już zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) dla nowo zdiagnozowanych chorych na AML w wieku powyżej 75 lat lub niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii.
Asystent profesor Alan Prem Kumar z Katedry Farmakologii i NUS Centre for Cancer Research, współautor opracowania wraz z dr Courtney DiNardo z MD Anderson Cancer Center (USA), podkreśla:
„Wenetoklaks zrewolucjonizował leczenie AML. Po raz pierwszy pacjenci, którzy wcześniej byli zbyt słabi, by przejść intensywną chemioterapię, mają dostęp do terapii znacznie zwiększającej ich szanse na remisję i przeżycie.”
Artykuł opublikowany w Nature Reviews Clinical Oncology stanowi szerokie podsumowanie wpływu klinicznego BH3 mimetyków i wskazuje kierunki dalszego doskonalenia tych terapii. Zespół przeanalizował ponad 1000 publikacji naukowych, z których 236 uznano za najwyższej jakości. Analiza objęła mechanizmy oporności lekowej, działanie terapeutyczne, rozwój technik profilowania oraz perspektywy opracowywania terapii kolejnych generacji.
Badacze podkreślają, że BH3 mimetyki wykazują silne działanie przeciwnowotworowe, skutecznie hamując białka BCL-2 i eliminując nawet nieproliferujące komórki białaczkowe o złożonych mutacjach. W praktyce klinicznej wenetoklaks znacząco poprawił wyniki leczenia, szczególnie u starszych lub obciążonych pacjentów. Sukces ten zainspirował dalsze prace nad nowymi kombinacjami leków, mającymi jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność terapii.
Jednakże nie u wszystkich chorych udaje się utrzymać remisję. Wiele nawrotów wiąże się z tym, że komórki nowotworowe „przełączają się” na inne białka z rodziny BCL, takie jak MCL-1 czy BCL-xL, lub nabywają mutacje w genach TP53, KRAS czy FLT3.
Jak wyjaśnia Donavan Jia Jie Tan, student medycyny i współautor badania:
„Komórki nowotworowe są niezwykle elastyczne, a oporność na leczenie pozostaje główną przeszkodą w terapii AML. Celowanie w wiele ścieżek jednocześnie – poprzez nowe leki, schematy kombinowane lub zaawansowane systemy dostarczania leków – pozwoli zamknąć komórkom drogę ucieczki i poprawić trwałość odpowiedzi terapeutycznej.”
Z kolei dr Lam Hiu Yan, badaczka z zespołu dr. Kumara, dodaje:
„Techniki takie jak profilowanie BH3 i mitochondrialne umożliwiają opracowanie terapii dopasowanych do biologii nowotworu konkretnego pacjenta. Dzięki temu można przewidzieć skuteczność wenetoklaksu i dobrać alternatywne BH3 mimetyki, np. celujące w MCL-1 lub BCL-xL.”
Jak podsumowuje prof. Kumar:
„Przyszłość leczenia AML to personalizacja. Zamiast jednego schematu dla wszystkich, możemy dostosować terapię do indywidualnych cech pacjenta, zwiększając skuteczność i ograniczając toksyczność.”
Prof. Chng Wee Joo, profesor onkologii medycznej w NUS Medicine i konsultant w National University Cancer Institute Singapore, podkreśla:
„Obecnie możemy oferować pacjentom z AML, zwłaszcza starszym i z chorobami współistniejącymi, terapię jednocześnie skuteczną i dobrze tolerowaną. Jeszcze dekadę temu takie wyniki remisji i przeżycia byłyby nie do pomyślenia. Kolejnym krokiem jest dalsze udoskonalanie tych terapii, aby uczynić je bardziej precyzyjnymi i dostępnymi na całym świecie.”
Obecnie trwają badania kliniczne nad połączeniem wenetoklaksu z nowymi lekami, takimi jak inhibitory FLT3 czy preparaty celujące w CD47, co może rozszerzyć grupę pacjentów odnoszących korzyści z terapii. Opracowywane są także inne BH3 mimetyki, skierowane przeciw MCL-1 i BCL-xL, wspierane przez nowoczesne technologie projektowania leków.
Źródło: Nature Reviews Clinical Oncology, “Apoptosis-targeting BH3 mimetics: transforming treatment for patients with acute myeloid leukaemia”
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41571-025-01068-0
