Nowe spojrzenie na plastyczność czerniaka ujawnia kluczową rolę metabolizmu żelaza

Naukowcy z VIB oraz ich współpracownicy odkryli mechanizm, dzięki któremu komórki czerniaka adaptują się i przełączają między dwoma głównymi stanami – proliferacyjnym i inwazyjnym – odsłaniając nowe, obiecujące cele dla terapii przeciwnowotworowych. Badanie, opublikowane w Nature Metabolism, wykazało, że zmiany w metabolizmie żelaza oraz komunikacji między organellami komórkowymi są centralnym elementem plastyczności czerniaka – kluczowego czynnika progresji guza i oporności na leczenie.

Zmieniające się oblicze czerniaka
Czerniak, jeden z najbardziej agresywnych nowotworów skóry, charakteryzuje się niezwykłą zdolnością do zmiany fenotypu, co pozwala mu unikać terapii i tworzyć przerzuty. Podczas gdy wcześniejsze badania koncentrowały się na mutacjach genetycznych, zespół prof. Patrizii Agostinis (VIB-KU Leuven Center for Cancer Cell Biology) skierował uwagę na maszynerię komórkową odpowiedzialną za dystrybucję żelaza w komórkach nowotworowych. Proces ten jest niezbędny dla produkcji energii, przeżycia i zdolności nowotworu do rozprzestrzeniania się.

Komórki czerniaka potrafią odwracalnie przełączać się między dwoma głównymi stanami: melanocytarnym (MEL), bardziej wrażliwym na aktualne terapie, oraz mezenchymalnopodobnym (MES), który wiąże się z cechami inwazyjnymi i opornością na leczenie. Zespół odkrył, że komórki MES wykazują zaburzenia w transporcie żelaza między mitochondriami a lizosomami – organellami odpowiedzialnymi za magazynowanie i wykorzystanie żelaza – oraz zidentyfikował ewolucyjnie konserwowaną maszynerię molekularną odpowiedzialną za ten transfer.

Ruch żelaza i podatność na ferroptozę
„Odkryliśmy – mówi Francesca Rizzollo (VIB-KU Leuven), pierwsza autorka pracy – że zakłócenia transportu żelaza wynikają z obniżonej aktywności enzymu BDH2, który wytwarza cząsteczkę wychwytującą żelazo i przenoszącą je do mitochondriów, podobnie jak bakterie wykorzystują ten mechanizm do swojego wzrostu. Ograniczenie aktywności BDH2 powoduje akumulację żelaza w lizosomach i utrzymanie fenotypu inwazyjnego. Ma to jednak swoją cenę – proces ten naraża komórki MES na śmierć indukowaną żelazem, czyli ferroptozę.”

Naukowcy wykazali, że przywrócenie produkcji BDH2 w komórkach MES normalizuje transport żelaza, poprawia aktywność mitochondriów i zmniejsza wrażliwość na ferroptozę, gdy komórki czerniaka krążą w niekorzystnym środowisku oksydacyjnym krwiobiegu.

„Nasze odkrycia ujawniają nową warstwę regulacji metabolicznej, która napędza przełączanie fenotypowe czerniaka i łączy transfer żelaza między organellami z podatnością na ferroptozę – formę śmierci komórki, która może stać się celem wobec populacji komórek nowotworowych tolerujących leki” – podkreśla prof. Patrizia Agostinis. – „Ukierunkowanie na homeostazę żelaza i maszynerię utrzymującą komunikację organelli może otworzyć drogę do nowych strategii zapobiegania progresji guza i przełamywania oporności.”

Te obserwacje wskazują, że dalsze badania nad złożonymi powiązaniami między metabolizmem komórkowym a zachowaniem guza mogą doprowadzić do opracowania skuteczniejszych terapii czerniaka, a potencjalnie także innych nowotworów charakteryzujących się podobną plastycznością metaboliczną.

Źródło: Nature Metabolism, „BDH2-driven lysosome-to-mitochondria iron transfer shapes ferroptosis vulnerability of the melanoma cell states”
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s42255-025-01352-4