Najczęstszy i najbardziej agresywny typ nowotworu mózgu u dorosłych – glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme, GBM) – jest wyjątkowo odporny na leczenie. Mediana przeżycia po diagnozie wynosi zaledwie 14 miesięcy. Odporność ta wynika z ogromnej zmienności genetycznej i plastyczności komórek glejaka – w każdej populacji guza istnieje podzbiór komórek niewrażliwych na stosowane leki – oraz z silnie immunosupresyjnego mikrośrodowiska nowotworowego, które skutecznie blokuje terapie immunologiczne.
Zespół kierowany przez Johannę Joyce z Ludwig Lausanne oraz byłego doktoranta Ángela Álvareza-Prado odkrył jednak nowy cel terapeutyczny w komórkach GBM, który potencjalnie może podważyć oba te źródła oporności. Naukowcy wykazali, że utrata białka ADAR1 – swoistego „wyłącznika” wrodzonego systemu alarmowego komórek ssaczych przeciwko wirusom – zatrzymuje proliferację różnych typów komórek GBM, a jednocześnie przeprogramowuje mikrośrodowisko guza (tumor microenvironment, TME) w kierunku stanu przeciwnowotworowego.
„To badanie dostarcza dowodu koncepcyjnego dla całkowicie nowej strategii terapii GBM – przełączenia systemu przeciwwirusowego organizmu i skierowania go przeciwko guzowi” – powiedziała Joyce. „Zarówno w modelach mysich GBM, jak i w ludzkich komórkach glejaka, wykazaliśmy, że wyłączenie ADAR1 hamuje proliferację komórek nowotworowych, spowalnia wzrost guza i wydłuża przeżycie w wielu modelach mysich tej agresywnej choroby.”
Jednym z podstawowych mechanizmów rozpoznawania infekcji wirusowych przez komórki ssacze jest detekcja przez wrodzone sensory białkowe dwuniciowych cząsteczek RNA (dsRNA), które mogą pochodzić z genomów wirusowych. Ich obecność uruchamia alarm w postaci wydzielania interferonów typu I, które inicjują kaskadę odpowiedzi immunologicznej.
W zdrowych komórkach ADAR1 zapobiega fałszywym alarmom, chemicznie modyfikując własne dsRNA tak, aby były rozpoznawane jako „swoje”. Ciągła aktywacja tego systemu mogłaby bowiem prowadzić do chorób autoimmunologicznych.
Ostatnie badania wykazały jednak, że pewne typy komórek nowotworowych, stale eksprymujące geny stymulowane interferonem (ISG), są szczególnie wrażliwe na utratę ADAR1. Inne prace pokazały, że usunięcie genu ADAR1 w guzach czerniaka poprawia odpowiedź na immunoterapię u myszy.
Álvarez-Prado, Joyce i współpracownicy sprawdzili, czy komórki GBM również wykazują ekspresję ISG i czy tę potencjalną słabość można wykorzystać terapeutycznie. Wykazali, że GBM nie tylko często eksprymuje ISG, ale też utrata ADAR1 prowadzi do zatrzymania proliferacji komórek nowotworowych. Efekt ten obserwowano zarówno w różnych modelach mysich, jak i w kulturach pochodzących z próbek pacjentów.
Mechanistyczne badania ujawniły, że brak ADAR1 indukuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe zatrzymujące produkcję białek w komórkach GBM, blokując ich wzrost. Co istotne, efekt ten nie występował w hodowlach komórek nerwowych.
Naukowcy wykazali także, że wyłączenie ADAR1 wzmacnia odpowiedzi zapalne stymulowane przez ISG, co prowadzi do przeprogramowania TME. W efekcie wzrasta liczba komórek immunologicznych zdolnych do niszczenia nowotworu, takich jak limfocyty T CD8+, makrofagi prozapalne i komórki NK, a zmniejsza się udział komórek tłumiących odpowiedź przeciwnowotworową.
„Jeśli ta strategia zostanie przełożona na terapię kliniczną, mogłaby poprawić obecne podejścia terapeutyczne w trzech kluczowych aspektach” – powiedział Álvarez-Prado. – „Po pierwsze, działa na różne typy GBM, niezależnie od ich różnic genetycznych, co jest poważnym ograniczeniem obecnych terapii. Po drugie, wykorzystuje słabość unikalną dla komórek nowotworowych, omijając zdrowe tkanki i potencjalnie oferując bezpieczniejsze leczenie. Po trzecie, uderza w guz podwójnie: zatrzymując jego wzrost od wewnątrz i jednocześnie mobilizując układ odpornościowy do ataku z zewnątrz.”
Przyszłe badania w laboratorium Álvareza-Prado skoncentrują się na opracowaniu inhibitora ADAR1 zdolnego do penetracji mózgu i ocenie jego skuteczności w przedklinicznych modelach GBM lepiej odzwierciedlających guzy ludzkie.
Badania były wspierane przez Ludwig Institute for Cancer Research, Swiss Cancer Research, University of Lausanne, European Commission, European Molecular Biology Organization oraz The Brain Tumor Charity (UK).
Źródło: Cell Reports
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.123456
