Nowy mechanizm immunoterapii skuteczny w potrójnie ujemnym raku piersi

Zespół badaczy z Indiana University School of Medicine opracował nową metodę modyfikacji zachowania immunosupresyjnych komórek obecnych w mikrośrodowisku guza, przekształcając je z „obrońców” raka w aktywnych „wojowników” układu odpornościowego. Wyniki pracy, opublikowane niedawno w czasopiśmie Science Immunology, mogą otworzyć drogę do skuteczniejszych terapii nowotworów o wyjątkowo agresywnym przebiegu, takich jak potrójnie ujemny rak piersi, rak jelita grubego czy czerniak.

Kluczową rolę w tym procesie odgrywają limfocyty T regulatorowe (Treg), wyspecjalizowane białe krwinki odpowiedzialne za utrzymanie równowagi w układzie odpornościowym i zapobieganie chorobom autoimmunologicznym czy alergiom. Niestety, w obrębie guza komórki te mogą tłumić odpowiedź immunologiczną, blokując zdolność organizmu do wykrywania i niszczenia komórek nowotworowych.

Profesor pediatrii oraz mikrobiologii i immunologii, dr Baohua Zhou, współautor publikacji, podkreślił, że całkowite eliminowanie Treg lekami nie jest możliwe, gdyż niesie ryzyko ciężkich chorób autoimmunologicznych. Celem badaczy było więc nie usuwanie tych komórek, lecz przeprogramowanie ich w taki sposób, aby zamiast chronić nowotwór – zaczęły go zwalczać.

Punktem uchwytu dla naukowców stał się gen FOXP3, regulujący rozwój i funkcjonowanie Treg. U ludzi naturalnie występują dwie formy białka FOXP3: pełnej długości i skrócona. Zespół opracował nowy kandydat na lek z grupy morfolin, który wybiórczo modyfikuje splicing genu FOXP3, skłaniając komórki do wytwarzania krótszej wersji białka.

Jak wyjaśnił dr Naresh Singh, współautor badania i stypendysta podoktorski w dziedzinie genetyki medycznej i molekularnej, taka zmiana ekspresji sprawia, że limfocyty T regulatorowe tracą właściwości ochronne wobec nowotworu i stają się komórkami wspierającymi odpowiedź przeciwnowotworową. W efekcie pomagają innym komórkom odpornościowym niszczyć guz od wewnątrz.

Badania na myszach wykazały, że produkcja wyłącznie skróconej wersji FOXP3 prowadziła do całkowitej eliminacji guzów potrójnie ujemnego raka piersi. Skuteczność i specyficzność terapii morfolinowej potwierdzono w modelu zwierzęcym, który wiernie odzwierciedla ludzką ekspresję FOXP3, a także w badaniach ex vivo z użyciem tkanek guza pacjentów z rakiem piersi i jelita grubego.

– Nasze testy przedkliniczne pokazały spektakularne rezultaty w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi, jednej z najbardziej agresywnych i śmiertelnych postaci tej choroby – powiedział dr Zhou. – Dysponujemy również danymi wskazującymi na obiecujące efekty w innych typach guzów, co sugeruje szeroki potencjał tej metody w immunoterapii nowotworów.

Kolejnym etapem będzie wprowadzenie opatentowanej technologii morfolin do badań klinicznych, aby ocenić jej bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów.

W badaniach uczestniczyli także m.in. Yujing Li, Chuanpeng Dong, Samantha Sharma, Zhuolong Zhou, Jianguang Du, Maya Haouili, Emily Hopewell, Yunlong Liu, Mateusz Opyrchal, Xinna Zhang i Xiongbin Lu. Projekt został sfinansowany ze środków National Institutes of Health oraz Mark Foundation for Cancer Research.

Źródło: Science Immunology, Reprogramming intratumoral Treg cells by morpholino-mediated splicing of FOXP3 for cancer immunotherapy
DOI: 10.1126/sciimmunol.adr9933