PRDX1 osłabia przeciwnowotworową aktywność limfocytów T – nowy mechanizm opisany w „Science”

Komórki nowotworowe mogą wykorzystywać białko antyoksydacyjne PRDX1 do zmniejszania ilości reaktywnych form tlenu w mikrośrodowisku guza, a w konsekwencji do osłabiania aktywacji limfocytów T. Badanie opublikowane w czasopiśmie Science wskazuje, że mechanizm ten może uczestniczyć w ucieczce nowotworu przed odpowiedzią immunologiczną i w oporności na immunoterapię. W modelach eksperymentalnych usunięcie PRDX1 zwiększało aktywność przeciwnowotworową układu odpornościowego i w części modeli przywracało odpowiedź na blokadę immunologicznych punktów kontrolnych.

Limfocyty T potrzebują niewielkich ilości reaktywnych form tlenu

Reaktywne formy tlenu (ROS; ang. reactive oxygen species) przez wiele lat kojarzono przede wszystkim z niekorzystnym działaniem biologicznym, w tym ze stresem oksydacyjnym, uszkodzeniami DNA, procesami starzenia oraz rozwojem nowotworów. Wyniki nowego badania pokazują jednak, że ich rola w odpowiedzi immunologicznej jest bardziej złożona.

Zespół badawczy współkierowany przez naukowców z Oregon Health & Science University oraz University of Cambridge wykazał, że limfocyty T uczestniczące w odpowiedzi przeciwnowotworowej potrzebują niewielkich ilości ROS do prawidłowej aktywacji. Oznacza to, że całkowite eliminowanie reaktywnych form tlenu z otoczenia komórek immunologicznych nie musi być zjawiskiem korzystnym. W określonych warunkach może wręcz ograniczać zdolność limfocytów T do odpowiedzi na komórki nowotworowe.

Jak wyjaśnia pierwszy autor pracy Alexander J. Wesolowski, Ph.D., z Department of Pathology na University of Cambridge, ROS nie są wyłącznie szkodliwymi produktami metabolizmu. Pełnią również istotne funkcje wewnątrz komórek, a limfocyty T wykorzystują je podczas procesu aktywacji.

Nowotwór tworzy środowisko bogate w antyoksydanty

Badacze przeanalizowali płyn śródmiąższowy guza, czyli płyn otaczający komórki znajdujące się w tkance nowotworowej. Stwierdzili, że guzy mogą tworzyć mikrośrodowisko bogate w związki i białka o działaniu antyoksydacyjnym.

Szczególną uwagę zwrócono na peroksyredoksynę 1 (PRDX1), enzym o właściwościach antyoksydacyjnych. W mikrośrodowisku guza wykryto wysokie stężenia PRDX1. Białko neutralizowało ROS, ograniczając tym samym dostępność sygnałów potrzebnych limfocytom T do aktywacji i prowadzenia odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Według autorów nowotwór może zatem wykorzystywać fizjologiczną zależność limfocytów T od ROS przeciwko samemu układowi odpornościowemu. Poprzez usuwanie reaktywnych form tlenu z otoczenia guza komórki nowotworowe tworzą warunki utrudniające skuteczną aktywację limfocytów T.

Wyłączenie PRDX1 zwiększało aktywność układu odpornościowego

Aby ocenić, czy PRDX1 bezpośrednio uczestniczy w mechanizmie ucieczki nowotworu przed układem odpornościowym, naukowcy wykorzystali technologię edycji genów CRISPR. Utworzyli komórki nowotworowe pozbawione zdolności wytwarzania badanego białka antyoksydacyjnego.

Usunięcie PRDX1 prowadziło w wielu modelach eksperymentalnych do zwiększenia aktywności odpowiedzi immunologicznej i ograniczenia wzrostu guza. Szczególnie wyraźny efekt zaobserwowano w jednym z modeli czerniaka, w którym guzy pozbawione PRDX1 zostały spontanicznie odrzucone przez układ odpornościowy.

W innych modelach eliminacja PRDX1 powodowała, że guzy wcześniej oporne na leczenie zaczynały odpowiadać na blokadę immunologicznych punktów kontrolnych. Jest to forma immunoterapii ukierunkowana na zniesienie mechanizmów hamujących aktywność limfocytów T i umożliwienie im skuteczniejszego rozpoznawania oraz niszczenia komórek nowotworowych.

Wyniki wskazują więc, że PRDX1 może być jednym z elementów warunkujących niewystarczającą aktywność limfocytów T w obrębie guza oraz oporność na niektóre strategie immunoterapeutyczne.

Dowody z ludzkich nowotworów

Zespół zbadał również, czy podobny mechanizm można zaobserwować w przypadku nowotworów człowieka. W tym celu wykorzystano trzy uzupełniające się podejścia: analizę wcześniej opublikowanych zbiorów danych dotyczących ludzkich linii komórek nowotworowych, ocenę aktywności genów w tysiącach ludzkich guzów oraz bezpośredni pomiar PRDX1 w płynie pobranym z guzów pacjentów.

W każdym z tych podejść uzyskano dane wskazujące, że ludzkie komórki nowotworowe również mogą uwalniać PRDX1 do swojego otoczenia. Wydzielone białko może następnie uczestniczyć w tłumieniu aktywności limfocytów T.

Ma to szczególne znaczenie w kontekście immunoterapii, ponieważ – jak podkreślają autorzy materiału – wiele nowotworów od początku nie odpowiada na leczenie immunologiczne albo z czasem rozwija na nie oporność.

„Punkt kontrolny redoks” jako mechanizm ucieczki immunologicznej

Autorzy określają PRDX1 jako element wcześniej nierozpoznanego „punktu kontrolnego redoks” (ang. redox checkpoint). W przedstawionym modelu biologicznym nowotwór wykorzystuje kontrolę stężenia ROS w swoim mikrośrodowisku do ograniczania aktywności przeciwnowotworowej limfocytów T.

Badanie wskazało również na związek tego mechanizmu z immunoedycją nowotworu. Jest to proces, w którym komórki nowotworowe podlegają presji ze strony układu odpornościowego, a następnie selekcji sprzyjającej przeżyciu tych komórek, które potrafią skuteczniej unikać odpowiedzi immunologicznej.

Według danych przedstawionych przez zespół komórki nowotworowe zwiększały ekspresję PRDX1 właśnie podczas immunoedycji. Może to oznaczać, że nasilona produkcja tego białka stanowi jedną z cech nabywanych przez nowotwór w trakcie adaptacji do presji immunologicznej.

Mechanizm ten może również częściowo wyjaśniać, dlaczego obecność limfocytów T w otoczeniu guza nie zawsze wystarcza do uzyskania skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Jeżeli mikrośrodowisko zostaje biochemicznie zmodyfikowane w sposób ograniczający sygnały potrzebne do ich aktywacji, komórki odpornościowe mogą pozostawać funkcjonalnie zahamowane.

PRDX1 jako potencjalny cel przyszłych terapii

Identyfikacja PRDX1 jako elementu mechanizmu tłumienia aktywności limfocytów T otwiera kilka potencjalnych kierunków dalszych badań. Autorzy wymieniają między innymi opracowanie leków neutralizujących antyoksydanty pochodzące z komórek nowotworowych, strategie bezpośrednio blokujące aktywność PRDX1 oraz modyfikowane komórki układu odpornościowego, które byłyby bardziej odporne na immunosupresyjne warunki panujące w mikrośrodowisku bogatym w antyoksydanty.

Robert L. Eil, M.D., współkierujący badaniem physician-scientist, associate professor of surgery w OHSU School of Medicine i członek OHSU Knight Cancer Institute, zaznacza jednak, że identyfikacja nowego celu nie oznacza bezpośredniego pojawienia się nowego leku dla pacjentów. Odkrycie wskazuje natomiast nowy szlak biologiczny, który może stać się przedmiotem dalszych badań translacyjnych.

Zespół Eila wraz ze współpracownikami zamierza kontynuować badania nad mechanizmami tłumienia odpowiedzi immunologicznej przez nowotwory oraz nad możliwością ich przełamywania za pomocą kolejnych generacji immunoterapii, w tym modyfikowanych limfocytów T.

Zespół badawczy i publikacja w „Science”

Badanie było współkierowane przez Roberta L. Eila z Oregon Health & Science University oraz naukowców z University of Cambridge. Pierwszym autorem pracy jest Alexander J. Wesolowski, Ph.D., badacz w Department of Pathology na University of Cambridge.

W projekcie uczestniczyli również naukowcy związani z Babraham Institute w Wielkiej Brytanii, University of Tübingen w Niemczech, University of Lausanne w Szwajcarii, Humanitas Clinical and Research Center we Włoszech oraz innymi współpracującymi ośrodkami.