Pro-LYTAC: terapia przeciwnowotworowa aktywowana dopiero w mikrośrodowisku guza

Nowa strategia terapii przeciwnowotworowej ma pozostawać nieaktywna poza guzem i ulegać „odblokowaniu” dopiero w jego mikrośrodowisku. W badaniach na myszach z potrójnie ujemnym rakiem piersi opracowany przez naukowców system Pro-LYTAC hamował wzrost guzów, a jednocześnie tylko niewielkie ilości związku wykrywano w wątrobie. Autorzy pracy opublikowanej w Journal of Medicinal Chemistry wskazują, że wykorzystanie charakterystycznych warunków panujących w guzie jako molekularnego przełącznika może w przyszłości pomóc ograniczyć ekspozycję zdrowych tkanek na terapię.

W artykule:

• Dlaczego selektywność terapii przeciwnowotworowych pozostaje problemem
• Jak działa „zablokowana” terapia Pro-LYTAC
• Glutation jako molekularny przełącznik w mikrośrodowisku guza
• Wykorzystanie lizosomów do degradacji białka chroniącego komórki nowotworowe
• Wyniki badań w modelu potrójnie ujemnego raka piersi
• Znaczenie wyników i ograniczenia badań przedklinicznych

Dlaczego selektywność terapii przeciwnowotworowych pozostaje problemem

Współczesna onkologia dysponuje wieloma metodami leczenia zdolnymi do skutecznego niszczenia nieprawidłowych komórek. Jednym z podstawowych ograniczeń części terapii pozostaje jednak ich oddziaływanie także na zdrowe tkanki, co może prowadzić do działań niepożądanych.

Klasyczna chemioterapia może wpływać nie tylko na komórki nowotworowe, lecz również na prawidłowe komórki organizmu charakteryzujące się szybkim tempem proliferacji. Z tego powodu jednym z ważnych kierunków badań onkologicznych jest rozwijanie terapii ukierunkowanych molekularnie, których działanie byłoby w większym stopniu ograniczone do komórek nowotworowych albo do charakterystycznych cech mikrośrodowiska guza.

Nie oznacza to jednak, że samo zastosowanie terapii celowanej całkowicie rozwiązuje problem selektywności. Także niektóre nowoczesne strategie mogą oddziaływać na struktury obecne w zdrowych komórkach, jeżeli rozpoznawany cel molekularny nie jest ograniczony wyłącznie do tkanki nowotworowej.

Zespół, w którego pracach uczestniczyli m.in. Peng Shi i Mohan Chen, postanowił zastosować inne podejście: cząsteczka terapeutyczna miałaby pozostawać funkcjonalnie „zamknięta” podczas krążenia w organizmie i ulegać aktywacji dopiero po znalezieniu się w odpowiednim środowisku wewnątrz guza.

Jak działa „zablokowana” terapia Pro-LYTAC

Badacze opracowali przeciwnowotworowy system określony skrótem Pro-LYTAC. Jego koncepcja opiera się na kontrolowaniu aktywności terapeutycznej przez właściwości mikrośrodowiska nowotworu.

W praktyce oznacza to, że związek ma pozostawać względnie nieaktywny poza guzem, natomiast dopiero po dotarciu do komórek nowotworowych dochodzi do jego aktywacji. Dzięki temu autorzy chcą zmniejszyć prawdopodobieństwo niepożądanego działania terapii w prawidłowych narządach.

Peng Shi podkreślił, że wykorzystanie wewnętrznych właściwości mikrośrodowiska guza jako molekularnego przełącznika może umożliwić bardziej precyzyjną i potencjalnie bezpieczniejszą terapię wykorzystującą ukierunkowaną degradację białek.

Glutation jako molekularny przełącznik w mikrośrodowisku guza

Kluczowym elementem opracowanego systemu jest glutation – tripeptyd uczestniczący m.in. w utrzymaniu równowagi oksydoredukcyjnej komórki. Autorzy wykorzystali fakt, że w środowisku nowotworowym może on występować w podwyższonych stężeniach.

Pro-LYTAC został zaprojektowany w taki sposób, aby właśnie glutation pełnił rolę sygnału prowadzącego do jego aktywacji. W uproszczeniu można więc mówić o mechanizmie molekularnego „zamka”: terapia ma pozostać zamknięta do momentu znalezienia się w środowisku zawierającym odpowiednią ilość czynnika umożliwiającego jej odblokowanie.

Takie podejście różni się od strategii, w których związek terapeutyczny pozostaje aktywny niezależnie od miejsca, w którym znajduje się w organizmie. Z punktu widzenia bezpieczeństwa potencjalną korzyścią byłoby ograniczenie oddziaływania aktywnego systemu na tkanki pozanowotworowe.

Wykorzystanie lizosomów do degradacji białka chroniącego komórki nowotworowe

Po aktywacji Pro-LYTAC kieruje swoje działanie przeciwko białku wykorzystywanemu przez komórki nowotworowe do unikania rozpoznania przez układ odpornościowy. W udostępnionym materiale prasowym nie podano nazwy tego białka, dlatego nie należy utożsamiać go z konkretną cząsteczką immunologiczną bez odwołania się do pełnej publikacji naukowej.

System przekierowuje docelowe białko do lizosomów – organelli komórkowych odpowiedzialnych między innymi za degradację określonych składników komórki. Po dostarczeniu do lizosomu białko ulega rozkładowi.

Według Mohana Chena usunięcie tej molekularnej „osłony” może przywracać zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania komórek guza i sprzyjać silniejszej odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Mechanizm Pro-LYTAC nie polega więc wyłącznie na wiązaniu określonego celu molekularnego i czasowym blokowaniu jego aktywności. Zamierzeniem badaczy jest doprowadzenie do fizycznego usunięcia określonego białka dzięki wykorzystaniu naturalnego systemu degradacyjnego komórki.

Wyniki badań w modelu potrójnie ujemnego raka piersi

Opracowaną strategię oceniono w modelach mysich potrójnie ujemnego raka piersi. Badania prowadzono przez dwa tygodnie.

Autorzy stwierdzili, że zastosowanie Pro-LYTAC prowadziło do silniejszego zahamowania wzrostu guzów w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą roztwór soli fizjologicznej.

Szczególnie istotna z punktu widzenia koncepcji całego systemu była jednak jego dystrybucja w organizmie. Badacze stwierdzili, że Pro-LYTAC koncentrował się w guzach, podczas gdy w wątrobach zwierząt obecne były jedynie niewielkie ilości związku.

Zdaniem autorów wynik ten sugeruje, że utrzymywanie terapii w stanie „zamkniętym” poza guzem może ograniczać jej gromadzenie się w wątrobie. Teoretycznie mogłoby to zmniejszać ryzyko niepożądanej ekspozycji tego narządu i związanych z nią działań toksycznych.

Należy jednak podkreślić, że obserwowane wyniki dotyczą modeli zwierzęcych. Na ich podstawie nie można jeszcze określić bezpieczeństwa, skuteczności ani farmakokinetyki terapii u ludzi.

Znaczenie wyników i ograniczenia badań przedklinicznych

Pro-LYTAC znajduje się na wczesnym etapie rozwoju. Wyniki nie oznaczają zatem powstania terapii gotowej do zastosowania u pacjentów z nowotworami. Badanie dostarcza przede wszystkim dowodu na możliwość wykorzystania właściwości mikrośrodowiska guza jako mechanizmu kontrolującego aktywację systemu ukierunkowanej degradacji białek.

W praktyce klinicznej ewentualne zastosowanie takiej strategii wymagałoby potwierdzenia szeregu elementów, których nie można ocenić na podstawie przedstawionych badań na myszach, w tym profilu bezpieczeństwa u ludzi, rzeczywistej selektywności wobec zmian nowotworowych, trwałości odpowiedzi, optymalnego dawkowania oraz możliwości zastosowania systemu w różnych typach nowotworów.

Istotne pozostaje również ustalenie, czy różnice w biologii poszczególnych guzów i ich mikrośrodowiska pozwolą na równie skuteczne wykorzystanie mechanizmu aktywowanego glutationem w zróżnicowanych populacjach nowotworów.

Mimo tych ograniczeń uzyskane wyniki wskazują na interesujący kierunek rozwoju terapii: zamiast jedynie projektować coraz silniej działające cząsteczki, można próbować kontrolować także miejsce i warunki ich aktywacji. Potencjalnym celem takiej strategii jest zachowanie aktywności przeciwnowotworowej przy jednoczesnym ograniczeniu ekspozycji zdrowych tkanek.

Finansowanie badania

Autorzy poinformowali o finansowaniu badań przez National Natural Science Foundation of China, Natural Science Foundation of Guangdong Province oraz program GJYC w Guangzhou.