Rodzinny rak piersi i jajnika: nowe tropy genetyczne poza BRCA1 i BRCA2

Rak piersi w większości przypadków występuje sporadycznie, jednak u części chorych ma podłoże dziedziczne związane ze zmianami w określonych genach. Obecnie w diagnostyce genetycznej uwzględnia się 13 ustalonych genów ryzyka, w tym BRCA1 i BRCA2. Zespół kierowany przez badaczy z Medizinische Hochschule Hannover i Universität Augsburg zidentyfikował kolejne geny i warianty genetyczne, które mogą być związane ze zwiększoną podatnością na raka piersi i jajnika.

W artykule:

• jakie znaczenie ma dziedziczna predyspozycja do raka piersi i jajnika,
• dlaczego standardowe badanie 13 genów ryzyka nie wyjaśnia wszystkich rodzinnych przypadków nowotworów,
• jak przeprowadzono analizę genetyczną u 134 osób z rakiem piersi i/lub jajnika,
• jaką rolę mogą odgrywać kolejne geny związane z naprawą DNA i stabilnością genomu,
• dlaczego wariant tylko jednej kopii niektórych genów może mieć znaczenie dla podatności na nowotwory,
• jak rozwój sekwencjonowania genomowego może wpłynąć na diagnostykę rodzinnego raka piersi i jajnika.

Dziedziczna predyspozycja odpowiada za część przypadków raka piersi

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Niemczech. W ciągu życia zachoruje na niego około jedna na osiem kobiet. W przybliżeniu w 5–10 proc. przypadków występuje dziedziczna predyspozycja do rozwoju choroby.

W diagnostyce genetycznej stosuje się obecnie panel obejmujący 13 ustalonych genów ryzyka, wśród których znajdują się między innymi BRCA1 i BRCA2. Patogenne zmiany w tych genach są związane ze znacznym wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi.

Zespół badawczy kierowany przez prof. Doris Steinemann z Institut für Humangenetik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) oraz prof. Monikę Golas z Institut für Humangenetik der Universität Augsburg i Universitätsklinikum Augsburg zidentyfikował kolejne geny oraz warianty genetyczne związane ze zwiększoną częstością występowania raka piersi.

Badanie zostało sfinansowane przez Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), a jego wyniki opublikowano w czasopiśmie naukowym npj Breast Cancer. Pierwszym autorem pracy jest dr Bernardus Aldrige Allister, wcześniej związany z Institut für Humangenetik MHH.

U wielu rodzin przyczyna genetyczna nadal pozostaje niewyjaśniona

Osoby, w których rodzinach rak piersi lub rak jajnika wystąpił u kilku krewnych, a także pacjentki, u których rak piersi pojawił się w młodym wieku albo dotyczył obu piersi, mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka nowotworowego. W takich sytuacjach możliwe jest skorzystanie z poradnictwa genetycznego i przeprowadzenie odpowiednich badań.

W ramach standardowej diagnostyki analizowane są wysokiego ryzyka geny BRCA1 i BRCA2 oraz jedenaście innych ustalonych genów ryzyka w poszukiwaniu wariantów mających znaczenie dla rozwoju choroby.

Jednoznaczną przyczynę genetyczną udaje się jednak zidentyfikować u około 20 proc. osób zgłaszających się do poradnictwa. Uzyskanie takiego wyniku może umożliwić zastosowanie indywidualnie dostosowanych strategii wczesnego wykrywania nowotworu, zmniejszania ryzyka zachorowania oraz leczenia. U pozostałych osób przyczyna rodzinnego występowania nowotworów pozostaje początkowo niewyjaśniona.

Analiza 134 osób z rakiem piersi i jajnika

Zespół prof. Steinemann i prof. Golas przeanalizował próbki krwi pochodzące od 134 osób z rakiem piersi i/lub rakiem jajnika. Badacze analizowali zarówno całokształt informacji zawartej w genach, jak i aktywność genów.

Co istotne, u wszystkich uczestników standardowe badanie 13 znanych genów ryzyka nowotworowego nie pozwoliło wcześniej wskazać genetycznej przyczyny występujących nowotworów. Badana grupa reprezentowała więc właśnie tych pacjentów i rodziny, u których obraz kliniczny sugerował możliwość dziedzicznej predyspozycji, ale dotychczasowa diagnostyka nie przyniosła jednoznacznego wyjaśnienia.

„Nasze wyniki wskazują na znaczenie kolejnych genów, które odgrywają centralną rolę w naprawie DNA i stabilności genomu i dlatego mogą stanowić nowe geny kandydujące w rodzinach z podejrzeniem dziedzicznego raka piersi i jajnika” – wyjaśnia prof. Doris Steinemann.

Geny związane z naprawą DNA jako nowi kandydaci

Wśród zidentyfikowanych przez naukowców genów kandydujących znalazły się również geny dotychczas kojarzone przede wszystkim z rzadkimi chorobami genetycznymi.

W przypadku części takich chorób do ujawnienia się schorzenia konieczna jest zwykle zmiana obu kopii genu – zarówno kopii odziedziczonej od matki, jak i kopii pochodzącej od ojca. Wyniki nowego badania sugerują jednak, że w odniesieniu do niektórych spośród analizowanych genów już zmiana dotycząca tylko jednej kopii może potencjalnie zwiększać podatność na rozwój raka piersi i jajnika.

Obserwacja ta jest szczególnie istotna z punktu widzenia poszukiwania dodatkowych mechanizmów genetycznych odpowiedzialnych za rodzinne występowanie nowotworów u pacjentów, u których rutynowa diagnostyka nie wykazuje zmian w obecnie ustalonych genach ryzyka.

Więcej sekwencjonowania genomowego może pomóc ocenić rzadkie warianty

Jednym z wyzwań pozostaje określenie rzeczywistego znaczenia klinicznego rzadkich wariantów genetycznych. Samo stwierdzenie wariantu nie oznacza jeszcze, że jego związek z ryzykiem zachorowania został wystarczająco udowodniony. Konieczne jest gromadzenie danych pochodzących od większej liczby badanych osób i rodzin.

„Wraz ze wzrostem liczby wykonywanych sekwencjonowań genomu będzie można lepiej oceniać znaczenie rzadkich wariantów genetycznych – również poprzez włączenie do genomDE, programu modelowego dotyczącego kompleksowej diagnostyki i poszukiwania spersonalizowanych terapii w chorobach rzadkich i onkologicznych” – wskazuje prof. Monika Golas.

Znaczenie dla rodzin z obciążonym wywiadem onkologicznym

Wyniki badania wskazują na możliwość istnienia szerszego spektrum genów związanych z podatnością na dziedzicznego raka piersi i jajnika niż grupa genów analizowanych obecnie w rutynowej diagnostyce. Nie oznacza to jednak, że nowe geny kandydujące mogą już automatycznie zostać wykorzystane do podejmowania decyzji klinicznych dotyczących indywidualnego pacjenta. Ich znaczenie wymaga dalszej oceny, w szczególności w większych zbiorach danych genomowych.

Badania tego rodzaju mogą w przyszłości pomóc w wyjaśnieniu części przypadków rodzinnego występowania raka piersi i jajnika, dla których dotychczas nie udawało się wskazać jednoznacznego podłoża genetycznego.

W praktyce klinicznej

Kobiety i mężczyźni, w których rodzinach często występują przypadki raka piersi i/lub jajnika, a także osoby, które same zachorowały na raka piersi lub jajnika w młodym wieku, mogą korzystać z pomocy wyspecjalizowanych ośrodków zajmujących się rodzinnym rakiem piersi i jajnika oraz współpracujących z nimi jednostek. Jednym z takich ośrodków jest Zentrum für familiären Brust- und Eierstockkrebs der MHH.

Identyfikacja rzeczywistej dziedzicznej predyspozycji może mieć znaczenie nie tylko dla osoby, u której rozpoznano nowotwór, lecz również dla oceny ryzyka w rodzinie i – w przypadku wykrycia odpowiednio udokumentowanej zmiany o znaczeniu klinicznym – dla planowania dostosowanych do ryzyka działań związanych z wczesnym wykrywaniem, redukcją ryzyka oraz leczeniem.