Działania niepożądane terapii CAR-T: nowa strategia IAGO w praktyce klinicznej
Immunoterapia z zastosowaniem komórek CAR-T znajduje coraz szersze zastosowanie. Obok leczenia nowotworów krwi i układu chłonnego, obecnie prowadzone są badania nad jej skutecznością również w terapii nowotworów litych oraz różnych chorób autoimmunologicznych. Wraz ze wzrostem liczby wskazań i pacjentów rośnie znaczenie monitorowania skutków ubocznych tej terapii. Zespół kierowany przez dr. Kaia Rejeskiego z III Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Ludwika Maksymiliana w Monachium (LMU Klinikum) zaproponował na łamach prestiżowego czasopisma „Nature Medicine” nową strategię pozwalającą na szybsze i bardziej systematyczne reagowanie na nietypowe działania niepożądane. Otrzymała ona nazwę IAGO – jak złoczyńca z „Otella” Szekspira.
Odległe skutki uboczne: infekcje, zaburzenia hematologiczne, nowotwory wtórne
Dzięki terapii CAR-T coraz więcej pacjentów przeżywa wiele lat po leczeniu, co kieruje uwagę badaczy na odległe skutki uboczne. Do najczęstszych należą: zapalenia układu nerwowego, utrzymujące się zaburzenia obrazu krwi oraz wtórne nowotwory. Jednak najpoważniejsze i najczęstsze pozostają infekcje. „To efekt tego, że komórki CAR-T pozostające w organizmie niszczą inne komórki układu odpornościowego – głównie limfocyty B – co skutkuje niedoborem przeciwciał”, tłumaczy dr Rejeski. „Dodatkowo przewlekłe cytopenie oraz długotrwale obniżone poziomy limfocytów T, związane np. z początkową limfodeplecją, mogą trwale osłabić układ odpornościowy”.
Dr Rejeski podkreśla, że infekcje nie mogą być bagatelizowane – są częste i mogą przebiegać ciężko. Skuteczne ich rozpoznawanie i leczenie wymaga intensywnych badań klinicznych, najlepiej prowadzonych w centrach uniwersyteckich. Aby to było możliwe, konieczne jest jednak systematyczne gromadzenie danych – we współpracy z lekarzami prowadzącymi pacjentów ambulatoryjnie.
Potrzeba nowych systemów raportowania infekcji związanych z CAR-T
„Dla infekcji związanych z terapią CAR-T potrzebujemy nowych systemów raportowania z jasno określonymi standardami” – podkreśla Rejeski. Systemy te powinny odpowiadać na pytania takie jak: kiedy doszło do infekcji – w ciągu pierwszych 30 dni czy później? Czy była to infekcja bakteryjna, wirusowa, czy grzybicza? Jak ciężki był jej przebieg? Czy infekcja wystąpiła w szpitalu, czy po wypisie? Czy pacjent otrzymywał profilaktykę antybiotykową w czasie rozwoju infekcji?
„Te informacje są niezbędne, by móc porównywać ryzyko infekcji pomiędzy różnymi produktami CAR-T według tych samych kryteriów. Musimy się tutaj znacznie poprawić” – zaznacza naukowiec.
Strukturyzacja danych kluczem do poprawy leczenia
W poprawie sytuacji pomóc ma strategia IAGO – akronim od angielskich słów: „Identification – Attribution – Grading – Optimization”. Podejście to ma umożliwić usystematyzowane podejście do nowych grup skutków ubocznych – takich jak infekcje, objawy neurologiczne czy nowotwory wtórne, potencjalnie związane z terapią CAR-T.
Pierwszy krok to identyfikacja i opis działań niepożądanych z uwzględnieniem ich częstości, nasilenia i czasu trwania. Drugi – „attribution” – polega na ocenie, czy dane objawy mają związek przyczynowy z leczeniem. Trzeci element to wprowadzenie systemu ocen („grading”) dla klasyfikacji klinicznej działań niepożądanych według jednolitych kryteriów, które powinny być stosowane przez wszystkich lekarzy. Ostatnim etapem jest „optimization” – optymalizacja leczenia danego skutku ubocznego z wykorzystaniem nowych podejść terapeutycznych.
„To ramy, które pozwolą nam okiełznać 'czarny charakter’ działań niepożądanych” – podsumowuje Rejeski. To także jedno z głównych wyzwań dla lekarzy i naukowców rozwijających i stosujących terapię CAR-T w najbliższych latach.
Źródło: Nature Medicine, Noncanonical and mortality-defining toxicities of CAR T cell therapy
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03813-5
