Rak jelita grubego pozostaje jednym z najpoważniejszych problemów zdrowia publicznego na świecie, zajmując trzecie miejsce pod względem liczby zachorowań i zgonów związanych z chorobami nowotworowymi. Jednym z głównych czynników utrudniających skuteczne leczenie tej choroby jest obecność komórek macierzystych raka. Choć stanowią one niewielką populację w obrębie guza, mają ogromny potencjał – napędzają wzrost nowotworu, wykazują oporność na standardowe terapie i często prowadzą do nawrotów. Kluczowe są tu właściwości określane jako „macierzystość” (ang. stemness), czyli zdolność do samoodnowy i różnicowania w inne typy komórek. Zrozumienie mechanizmów molekularnych kontrolujących macierzystość jest zatem niezbędne dla opracowania skuteczniejszych metod leczenia raka jelita grubego.
W ciągu ostatnich dwóch dekad naukowcy zidentyfikowali szereg istotnych cząsteczek zaangażowanych zarówno w rozwój jelita, jak i progresję nowotworu jelita grubego. Wśród nich szczególne znaczenie mają dwa czynniki transkrypcyjne z rodziny homeobox – CDX1 i CDX2 – które odpowiadają za ustalanie i utrzymywanie tożsamości komórek nabłonka jelitowego. Istotną rolę odgrywa również białko β-katenina, znany czynnik napędzający rozwój raka jelita grubego, którego deregulacja może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek. Wcześniejsze badania sugerowały, że CDX1 i CDX2 hamują rozwój nowotworu, jednak mechanizmy ich działania – zwłaszcza w kontekście β-kateniny i macierzystości – pozostawały dotąd niejasne.
Nowe światło na tę problematykę rzuca badanie zespołu kierowanego przez profesora Koji Aokiego z Katedry Farmakologii Wydziału Medycznego Uniwersytetu Fukui w Japonii, we współpracy z dr Akari Nittą i dr Ayumi Igarashi. Jak podkreśla prof. Aoki: „Naszym celem było zrozumienie mechanizmów transkrypcyjnych leżących u podstaw progresji raka jelita grubego, a także tych regulujących różnicowanie i macierzystość w tym nowotworze”.
W artykule opublikowanym 21 maja 2025 roku w tomie 16 czasopisma Cell Death & Disease naukowcy opisują, w jaki sposób CDX1 i CDX2 zakłócają działanie β-kateniny i wpływają na szlaki ekspresji genów odpowiedzialnych za utrzymanie macierzystości komórek raka jelita grubego.
Zespół badaczy zastosował modele mysie z inżynierią genetyczną, ludzkie linie komórek raka jelita oraz hodowle organoidów, aby przeanalizować wpływ delecji lub nadekspresji CDX1/2 na zachowanie nowotworu. Okazało się, że całkowita utrata CDX1 lub jednoczesna utrata CDX1 i CDX2 prowadziła do wzrostu agresywności guzów u myszy. Guzy te wykazywały wyższą ekspresję genów LGR5 i CD44 – silnie powiązanych z cechami komórek macierzystych raka – i były bardziej inwazyjne. Co istotne, ponowne wprowadzenie CDX1 lub CDX2 do komórek nowotworowych znacząco obniżało poziom ekspresji tych genów, co sugeruje działanie supresyjne tych czynników.
Aby wyjaśnić mechanizmy molekularne tego zjawiska, badacze przeanalizowali szczegóły regulacji ekspresji genów przez CDX1/2. Zaobserwowali, że CDX1/2 wiążą się z określonym rejonem genu LGR5, położonym za miejscem inicjacji transkrypcji – tym samym, który jest celem β-kateniny. Co ciekawe, mimo że CDX1/2 promowały otwartą strukturę chromatyny, zazwyczaj związaną z aktywną ekspresją genów, to jednocześnie istotnie redukowały obecność kluczowych komponentów transkrypcyjnych: polimerazy RNA II (Pol II), czynnika DSIF (DRB sensitivity-inducing factor) oraz kompleksu PAF1 (RNA polymerase II-associated factor 1) w rejonie promotora LGR5. Białka te są niezbędne do efektywnej transkrypcji DNA.
Dalsze eksperymenty wykazały, że CDX1/2 bezpośrednio zakłócają zdolność β-kateniny do tworzenia aktywnych kompleksów Pol II zawierających DSIF i PAF1. Działo się tak, ponieważ homeodomeny CDX1/2 uniemożliwiały bezpośrednie oddziaływanie β-kateniny z tymi czynnikami transkrypcyjnymi. W efekcie CDX1/2 odcinały „łańcuch dostaw” niezbędny do ekspresji LGR5 i utrzymania cech komórek macierzystych nowotworu.
Zdaniem prof. Aokiego identyfikacja roli kompleksów DSIF i PAF1 w kontekście raka jelita grubego to jeden z kluczowych wniosków pracy. „Nasze wyniki sugerują, że kompleksy DSIF i PAF1 pełnią funkcję platform transkrypcyjnych, które integrują i przekazują zarówno sygnały supresorowe, jak i onkogenne, do genów kontrolujących macierzystość w raku jelita grubego” – wyjaśnia. Czyni to z nich potencjalne cele przyszłych terapii farmakologicznych.
Terapie celowane w geny i białka regulujące cechy komórek macierzystych mogą stać się fundamentem nowych strategii leczenia nowotworów, choć konieczne będą dalsze badania nad tymi złożonymi procesami komórkowymi. „Dalsze badania nad mechanizmami transkrypcyjnymi związanymi z macierzystością pomogą w opracowaniu skutecznych leków przeciwnowotworowych” – podsumowuje prof. Aoki.
Źródło: Cell Death and Disease, CDX1 and CDX2 suppress colon cancer stemness by inhibiting β-catenin-facilitated formation of Pol II–DSIF–PAF1C complex
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-07737-3
