Nowe spojrzenie na genetyczną złożoność przerzutów nowotworowych

Gdy nowotwór rozprzestrzenia się z guza pierwotnego do innych miejsc w organizmie, przechodzi zmiany, które zwiększają jego złożoność genetyczną.

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) oraz Weill Cornell Medicine dostarcza świeżych informacji na temat ewolucji nowotworów w procesie przerzutów — informacji, które mogą pomóc w opracowywaniu skuteczniejszych strategii terapeutycznych.

Zespół badawczy kierowany przez dr. Luca Morrisa (chirurga i dyrektora laboratorium badań nad genetyką nowotworów w MSK), prof. Xi Kathy Zhou (specjalistkę w dziedzinie nauk o zdrowiu populacyjnym w Weill Cornell Medicine) oraz dr. Chaitanyę Bandlamudiego (badacza genomiki nowotworów w MSK) przeanalizował profile genomowe ponad 3700 pacjentów z 24 typami nowotworów, u których w różnych momentach pobierano próbki z różnych lokalizacji guzów.

Analizy przeprowadzono z wykorzystaniem testu sekwencjonowania MSK-IMPACT®, będącego podstawą programu onkologii precyzyjnej MSK. Test ten umożliwił profilowanie genomowe u 100 000 pacjentów w ramach rutynowej opieki klinicznej, tworząc unikatową bazę danych, pozwalającą na porównanie profili genetycznych guza pierwotnego i ognisk przerzutowych u tych samych pacjentów.

Guzy przerzutowe wykazują więcej zmian liczby kopii (CNA)
Wyniki badania, opublikowane 2 czerwca w Nature Genetics, wykazały, że nowotwory ewoluują w czasie, a przerzuty mają tendencję do akumulowania większej liczby zmian liczby kopii (copy-number alterations, CNA) niż mutacji. Skłoniło to badaczy do zadania pytania, dlaczego to właśnie CNA, a nie mutacje, tak często pojawiają się w procesie przerzutowania.

Mutacje można porównać do „literówek” w kodzie genetycznym — mogą one wpływać na funkcję genów, prowadząc do produkcji nieprawidłowych białek lub zmiany ekspresji genów. CNA natomiast to zmiany na większą skalę, polegające na duplikacjach lub delecjach fragmentów materiału genetycznego.

Jedną z najbardziej skrajnych form CNA jest podwojenie genomu, które – jak się okazało – odgrywa kluczową rolę w procesie przerzutowania.

„Odkryliśmy, że podwojenie całego genomu, czyli powielenie całego zestawu chromosomów w komórce nowotworowej, było najczęstszym zdarzeniem genetycznym podczas przerzutów – występowało u niemal jednej trzeciej pacjentów” – tłumaczy dr Karena Zhao, pierwsza autorka badania, która prowadziła badania w MSK w czasie studiów medycznych w Weill Cornell Medical College.

W miarę jak komórki nowotworowe dzielą się i popełniają błędy w replikacji DNA, mutacje się kumulują. Część z nich sprzyja wzrostowi guza, inne mogą być szkodliwe dla komórki.

„Podwojenie genomu daje komórkom nowotworowym możliwość ‘zabezpieczenia się’ – tworzą one dodatkowe kopie genów, dzięki czemu jedna może zostać zmutowana lub utracona, a druga pozostaje nienaruszona” – wyjaśnia dr Zhou. – „Zwiększa to zdolność komórek nowotworowych do adaptacji, przeżycia i oporności na leczenie.”

Zrozumienie różnic genomowych między guzem pierwotnym a przerzutowym ma kluczowe znaczenie
W przeciwieństwie do CNA, większa liczba mutacji może sprawić, że komórki nowotworowe staną się bardziej widoczne dla układu odpornościowego, ponieważ zmiany w ich sekwencjach genetycznych mogą prowadzić do produkcji nienormalnych białek, które układ immunologiczny rozpoznaje jako zagrożenie.

Zespół badawczy ustalił, że CNA sprzyjają oporności nowotworów, natomiast mutacje mogą zwiększać ich wrażliwość na immunoterapię.

„W skrócie, nasze badanie wykazało, że w trakcie przerzutowania komórki nowotworowe ewoluują w kierunku maksymalizacji CNA, unikając jednocześnie nadmiaru mutacji, które mogłyby pobudzić odpowiedź immunologiczną” – podsumowuje dr Bandlamudi.

Zespół badawczy sugeruje, że nowe strategie terapeutyczne – takie jak leczenie ukierunkowane na niestabilność genetyczną w komórkach z licznymi zmianami CNA lub modyfikacja mikrośrodowiska guza – mogą być kluczowe w uzyskaniu trwałych odpowiedzi w leczeniu nowotworów przerzutowych.

„Zrozumienie kluczowych różnic genomowych między guzami pierwotnymi a przerzutowymi ma zasadnicze znaczenie dla praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście biomarkerów takich jak CNA i obciążenie mutacyjne nowotworu, które coraz częściej wykorzystywane są przez klinicystów do podejmowania decyzji terapeutycznych, zwłaszcza przy stosowaniu leków immunoterapeutycznych” – zaznacza dr Morris.

Autorzy, finansowanie i ujawnienia
Współautorami badania są m.in.: Joris Vos, Stanley Lam, Lillian Boe, Daniel Muldoon, Catherine Han, Cristina Valero, Mark Lee, Conall Fitzgerald, Andrew Lee, Manu Prasad, Swati Jain, Xinzhu Deng, Timothy Chan i Michael Berger.

Badania były finansowane przez: Departament Obrony USA – Program Badań nad Nowotworami i Rzadkimi Nowotworami, Geoffrey Beene Cancer Research Center, Cycle for Survival: Team Fearless4Jen, Fundusz Jayme Flowers, Fundusz Larry De Shon, Fundusz Raquel i Riccardo Di Capua, Weill Cornell Clinical and Translational Science Center Grant (2UL1-TR-002384), Program Area of Concentration na Weill Cornell Medical College oraz National Cancer Institute (P30 CA008748).

Część autorów zgłosiła powiązania finansowe lub doradcze z firmami biotechnologicznymi i farmaceutycznymi – szczegóły znajdują się w pełnym tekście publikacji.

Przeczytaj publikację:
Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination, Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-025-02204-3

Źródło: Nature Genetics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

DOI: 10.1038/s41588-025-02204-3